2008年第28卷
有 机 化 学
V ol. 28, 2008 第2期, 181～186
Chinese Journal of Organic Chemistry
No. 2, 181～186
* E-mail: chemjsj@suda.edu or shunjun@suda.edu
Received January 16, 2007; revised May 21, 2007; accepted June 7, 2007.
国家自然科学基金(Nos. 20472062, 20672079)、江苏省研究生创新计划资助项目.
相反, 作为应用最为广泛的有机金属试剂——格氏
1  铜试剂催化下格氏试剂与环己烯酮的反应
1941年Kharasch [7]报道了首例氯化亚铜催化的格氏
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试剂与环己烯酮的反应, 得到了高区域选择性的1,4-共轭加成产物(Eq. 3), 揭开了铜试剂催化的格氏试剂与α,β-不饱和羰基化合物的1,4-共轭加成反应的研究序幕
.
Lippard 等[8]在1988年首次报道了用正丁基铜试剂与手性锂盐形成的新的铜络合物催化正丁基格氏试剂与环己烯酮的反应, 以14% ee , 94%的收率得到目标化合物(Eqs. 4, 5), 从而揭开了格氏试剂与α,β-不饱和羰基化合物的立体选择性反应的新篇章
.
在此基础上该课题组[9]又进行了深入的研究, 发现在他们的反应体系中加入HMPA 以及t -BuPh 2SiCl 能够大大提高反应的立体选择性, ee 值提高到74%, 但产率下降到57% (Eq. 6).
2  S ,-N 手性配体铜络合物催化的格氏试剂的反应
随后, van Koten 等[10]用S ,-N 手性配体形成的Cu(I)络合物2研究了甲基格氏试剂与开链α,β-不饱和酮的不对称1,4-共轭加成反应(Eq. 7). 他们发现, 反应的加料
顺序对于反应的产率和立体选择性具有很大的影响. 将甲基格氏试剂和底物同时分别滴加至催化剂体系
中, 以97%产率76% ee 得到目标化合物; 而将底物滴加至催化剂与甲基格氏试剂的混合体系中时, 产率不仅下降, 而且产物无立体选择性
.
1994年, 受van Koten 课题组[10]工作的启发, Pfaltz 课题组[11]用新的含有噁唑啉的S ,-N 手性配体形成的Cu(I)络合物3催化的正丁基格氏试剂与不同环烯酮的不对称共轭加成反应, 当以环庚烯酮为底物时, 反应的立体选择性最好, 以83% ee 得到目标化合物(Eq. 8).
1993年, Spescha 等[12]用糖的巯基衍生物形成的铜络合物4作为催化剂研究了相同的反应, 但是ee 值只有60% (Eqs. 9, 10).
1997年, Seebach 课题组[13]报道了基于TADDOL 的S ,-N 配体与铜盐的络合物5催化正丁基格氏试剂与不同环烯酮的不对称共轭加成反应, ee 值最高达到80% (Eq. 11).
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汪顺义等：铜络合物催化的格氏试剂不对称1,4-共轭加成反应研究进展
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3  Se ,-
N 手性配体铜络合物催化的格氏试剂与环状烯酮的不对称共轭加成反应
2002年, Braga 课题组[14]利用双硒噁唑啉化合物6作为配体, 研究了格氏试剂与环烯酮的不对称共轭加成反应. 虽然, 产物的立体选择性较含有噁唑啉的S ,-N 手性配体催化的反应略好, 但是需要使用10 mol%催化剂, ee 值最高也只能达到85% (Eq. 12).
4  P ,-N 手性配体铜络合物催化的格氏试剂的反应
1997年, Sammakia 和Strangeland [15]报道了基于二茂铁噁唑啉的P ,-N 配体7参与形成的铜络合物催化的格氏试剂对α,
β-不饱和酮的不对称的1,4-共轭加成反应, 这是首例利用平面手性配体参与的格氏试剂对α,β-不饱和羰基化合物的加成反应研究, ee 值最高达到92%, 但是10 mol%的催化剂的用量局限了反应的应用(Eqs. 13, 14).
1999年, Tomioka 等[16]从(S )-Proline 出发, 合成了手性P ,-N 配体8, 并将其用于格氏试剂与环烯酮的不对称共轭加成反应研究, 取得了比较好的结果, ee 值最高达
到92% (Eq. 15), 但是配体的用量高达32 mol%, 具有一定的局限性.
2004年, Andersson 课题组[17]研究了与6相类似的P ,-N 配体9催化的正丁基格氏试剂与环己烯酮的不对称共轭加成反应, ee 值有所下降(79%) (Eq. 16).
5  P ,-P 手性配体铜络合物催化的格氏试剂的反应
2004～2006年, Feringa 课题组用手性二茂铁双磷配体10～12详细深入地研究了铜络合物催化下的格氏试剂与α,β-不饱和酮[18,19]、α,β-不饱和酯[20]、硫代α,β-不饱和酯[21]的不对称的1,4-共轭加成反应(Scheme 1), 取得了突破性的进展, 立体选择性得到了极大的提高(高达99% ee ) (Eqs. 17～19). 但是, 在相类似的条件下, 对于具有一定位阻的格氏试剂, 反应的转化率跟立体选择性(＜10% ee )不是很理想. 在优化的条件下, 甲基格氏试剂与α,β-不饱和酯的不对称1,4-共轭加成反应的立体选择性很高(98% ee ), 但是转化率太低, 实际应用性降低. 于是, 他们改用活性更高的硫代α,β-不饱和酯代替原先的底物, 提高了反应的转化率, 而仍保持很高的立体选
择性.
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Scheme 1
2006年, 该课题组[22]在实验的基础上, 给出了铜络合物催化下格氏试剂与α,β-不饱和羰基化合物的1,4-共轭加成反应可能的反应机理(Scheme 2).
Scheme 2
我们课题组与Loh 课题组[23]合作发现, 以市售的具有平面手性的联萘双磷化合物作为配体, 能够有效地催化格氏试剂与α,β-不饱和酯的不对称1,4-共轭加成反应, 发现手性的Tol-BINAP 作为配体时反应的催化效果最好, 配体的用量只有1.5 mol% (Eq. 20).
在研究中, 用(R )-Tol-BINAP 与碘化亚铜生成的碘桥联的铜的二聚络合物16(图1)作为反应的催化剂(1.0 mol%), 产物的立体选择性不是很好. 当我们增加配体与碘化亚铜比例时, 产物的立体选择性得到了提高, 物质的量比为1∶1.5时为最佳配比(图
2).
图1  铜络合物16的分子结构透视图
Figure 1  The X-ray structure of copper dimer complex
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图2  产物ee 值与(R )-Tol-BINAP 和CuI 物质的量的比的关系 Figure 2  The relationship of ee  with the molar ratio of (R )-Tol-BINAP ∶CuI
而对于具有一定位阻的格氏试剂, 在我们的反应体系下, 立体选择性跟转化率得到了较大的提高(Eqs. 21, 22).
我们通过改变配体手性或者改变底物的几何构型能够得到相应的手性化合物, 具体关系如图3.
通过对比我们发现, 反应温度对于不同的底物、不同的手性配体具有一定的影响. 在研究甲基格氏试剂
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α,β-不饱和酯的不对称1,4-共轭加成反应的实验过程中, 我们幸运地发现, 当适当地升高反应体系的温度, 能够大大提高反应的转化率, 适当地增加催化剂与配体的用量后, 而不影响产物的立体选择性(Eq. 23). 从而不需要使用硫代α,β-不饱和酯来代替α,β-不饱和酯与甲基格氏试剂反应. 此反应正在应用于天然产物的全合成中
.
6  卡宾配体铜络合物催化的格氏试剂的反应
2006年, Alexakisl 课题组[24]研究了卡宾作为配体催 化的格氏试剂与3-取代的环己烯酮以及3,5,5-三取代的环己烯酮的不对称1,4-共轭加成反应, ee 值高达96% (Eq. 24).
7  结论和展望
近三年来, 铜络合物催化的格氏试剂1,4-共轭加成反应得到了迅速发展, 取得了一定的进展, 但是也有一些问题急待解决: 如反应活性较差立体位阻较大的格氏试剂参与的1,4-共轭加成反应. 发展新的手性配体用于铜络合物催化的格氏试剂1,4-共轭加成反应将是一个新的研究热点. 它在天然产物的合成中将会发挥越来越大
的作用
.
图3  底物配体产物之间的构效关系 Figure 3  The configuration relationship
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24 Martin, D.; Kehrli, S.; d'Augustin, M.; Clavier, H.; Mauduit,
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(Y0701163  QIN, X. Q.; LING, J.)

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