综述微生物和肠上皮细胞的相互作用
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导读
胃肠道（GI）能够耐受肠腔中的共生微生物，对微生物代谢物不产生反应，仍能保护肠粘膜免受潜在有害的饮食抗原和入侵病原体的侵害。本文聚焦于微生物和肠上皮细胞（IEC）相互作用的最新发现，以及不同IEC类型促进体内平衡的免疫机制，强调了这些细胞在宿主肠道防御中发挥的中心和积极作用。
论文ID
原名：The Intestinal Epithelium: Central Coordinator of Mucosal Immunity-Special Focus Issue: Systemic Influences of the Microbiota
译名：肠上皮：粘膜免疫的中心协调员 - 特别关注：微生物的系统性影响
期刊：Trends in Immunology
IF：14.188
发表时间：2018年
通信作者：Bruce A. Vallance
通信作者单位：University of British Columbia
综述内容
1、微生物组和上皮细胞功能：相互关联的影响
1.1 IEC稳态：肠道微生物和先天信号
自从对无菌小鼠进行首次研究以来，微生物在促进正常肠道结构和功能方面发挥了重要作用。无菌小鼠的肠粘膜非常薄，IEC增殖减少，并且粘蛋白和其他IEC衍生介质的产生受损。保护性粘蛋白层变薄导致无菌小鼠对葡聚糖硫酸钠（DSS）的直接毒性作用高度敏感，提示肠道微生物在促进肠道组织防御和修复中的重要性。
2004年，一项开创性的研究表明，先天免疫系统识别肠道微生物，可以通过增加IEC增殖和修复保护结肠免受DSS诱导的损伤。由于TLR信号传导的促炎作用，最初的实验设想是在Toll样受体2缺陷型（Tlr2-/-）小鼠和Tlr4-/-小鼠，以及MyD88缺陷小鼠上（大多数TLR信号传导以及IL-1/18信号传导需要MyD88），DSS诱导的结肠炎严重程度会降低。相反，这些小鼠的组织损伤和粘膜溃疡更加严重，原因不是因为炎症响应发生了改变，而是因为IEC增殖、存活和屏障功能受损，这些具有保护功能的反应也依赖于TLR对共生菌的识别。并且，机制研究表明，通过维持IECs中连接蛋白的正常分布，保持上皮屏障功能需要共生-TLR相互作用。此外，感染性结肠炎模型证实了MyD88/TLR信号传导在促进粘膜修复和屏障功能中的重要性。
1.2 微生物代谢产物控制上皮功能
人体肠道内约有100万亿个细菌，其中大部分存在于结肠内。这些共生细菌形成复杂的营养网，不仅支持其自身的存活，还塑造了GI系统的生理环境和免疫应答。肠道微生物代谢产生多种化合物，这些代谢物对IEC具有直接影响。如梭菌簇IV和IXa，Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides thetaiotaomicron等厌氧菌通过发酵膳食纤维，在结肠腔内产生丁
酸盐（原文图2A）。肠腔丁酸主要由位于隐窝顶部的结肠细胞消耗。Kaiko及其同事最近的研究表明，肠道隐窝的独特结构可以保护位于隐窝基部的干细胞免受这种代谢产物的影响。隐窝结构的破坏/损伤（如在DSS结肠炎中发生的）使干细胞暴露于较高的丁酸盐水平，这反过来又通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC）酶并诱导转录因子FoxO3来抑制干细胞的增殖能力。
微生物衍生的乳酸可有效诱导小鼠结肠过度增殖，并且似乎在急性饥饿期后最明显。乳酸是小肠干细胞维持其增殖和分化能力的重要能量来源。乳酸的重要来源可能是邻近的Paneth细胞，paneth细胞也可产生重要信号以维持Lgr5+干细胞（原文图2D）。然而，仍需要体内的书记验证这些结果。
乙酸盐是一种由双歧杆菌产生的SCFA，可以影响悉生啮齿动物模型中的杯状细胞分化。乙酸盐分泌型微生物以及乙酸盐均可增加杯状细胞分泌粘蛋白，并且可以促进唾液酸对粘蛋白聚糖的末端装饰，而乙酸盐消耗型细菌（如Fecalibacterium）抵消了上述的功能。缺乏这些细菌代谢物的无菌小鼠的Muc2 O-聚糖较短，这与IECs相关的糖基转移酶表达降低有关。这些研究表明，肠道环境中的细菌代谢物对维持正常的IEC生理学非常重要。
微生物和IEC之间的相互作用是预防IEC功能障碍的一种方法，最近的研究表明，这种互作的破坏导致常驻微生物种的异常变化，称为“生态失调”。
图2.微生物产生的短链脂肪酸（SCFA）决定肠上皮细胞稳态。（A）在结肠稳态期间形成丁酸盐和氧气梯度。（B）在体内平衡期间顶端结肠上皮细胞的代谢。（C）在生态失调
期间顶端结肠上皮细胞的代谢。（D）Paneth和干细胞之间的代谢互作。
1.3 上皮功能障碍和微生物失调
有大量证据表明，肠道微生物与结肠细胞的协同作用可预防肠道微生物的失调。共生梭菌的丁酸盐，通过转运载体MCT1和和SMCT1，从结肠细胞的顶端膜流入，随后通过β-氧化和三羧酸循环途径代谢。结肠细胞通过这个过程限制了氧气的浓度，有利于产生丁酸盐的专性厌氧菌，而不是兼性厌氧菌，如大肠杆菌，大肠杆菌是肠道生态失调的标志物[原文图2B]。通过PPAR-γ，IEC信号传导加强了β-氧化。从机制上讲，PPAR-γ的激活可直接介导NF-κB亚基RelA的核转运，从而减弱NF-κB的促炎作用。PPAR-γ的激活抑制了NOS2酶(硝酸盐合成中的关键酶)，并且通过诱导IL-10RA和抑制claudin-2来增强上皮屏障功能。
1.4 IEC功能和定殖抗性
正常肠道菌可防止外来微生物的侵入。子1950年，对微生物介导的保护机制，又称为“定植抗性”，以及特定微生物成员对这一关键防御机制的影响的研究取得重大进展。宿主出生后不久就出现了定植抗性，此时的微生物（许多是兼性厌氧菌）从母亲及其周围环境
转移到新生儿。随着婴儿饮食从母乳变为固体饮食，肠道微生物的构成随之变化，并在随后几年趋于稳定并抵抗机体内的变化，例如限制了包括病原体在内的新的微生物定殖。因此，入侵的微生物必须竞争有限的空间和营养物质，以抵抗根深蒂固的微生物-宿主共生关系，以及抵抗由一些常驻肠道微生物产生的抗微生物分子。例如，在人类粪便中发现的Bacteroides thuringiensis细菌产生的窄谱细菌素对医院内的病原体艰难梭菌具有很强的作用。这种名为thucin CD的细菌素是一种双组分抗菌剂，可协同作用破坏其靶细胞膜。因此，病原体在抵抗寄主的共生微生物时必须面对极其敌对的环境。
2 TLR：上皮感应和对肠道微生物的反应
肠上皮位于腔内微生物与潜在免疫系统之间的界面。无论在稳态和病理条件下，肠上皮在识别微生物上起着至关重要的作用。IEC表达各种先天受体，可检测微生物和内源性危险信号，包括TLR。已知肠细胞表达TLR2，TLR3，TLR4，TLR5和TLR9。IEC的极化性质促进TLR不同的空间分布，大多数的TLR位于基底外侧膜，而TLR2和TLR9同时也在顶端表面表达。一旦在基底外侧膜处被激活，TLR信号传导启动NF-κB核转位中的信号级联，引起细胞因子和趋化因子的表达和分泌，包括TNF-α，IL-6，IL-8，IL-18和CCL20，这些免疫
因子发出信号并致敏潜在的免疫细胞。TLR激活也会诱导其他抗菌因子，包括b-防御素和iNOS。相比之下，TLR9在顶端激活后，通过稳定IkB引起免疫抑制作用，证明了IEC利用相同受体但在不同时空上，差异性地响应与微生物的信号。在小肠中，Paneth细胞在稳态条件下以TLR/MyD88依赖性的方式分泌抗微生物肽RegIII-b，RegIII-g和α-防御素。在结肠中，“哨兵”杯状细胞的复合粘蛋白颗粒的胞吐作用需要TLR/MyD88信号传导。
3 微生物-上皮相互作用
3.1 肠内分泌细胞与肠道微生物之间的相互作用
许多研究都集中在肠道微生物与肠细胞/结肠细胞之间的互作，但最近的研究表明，微生物也与其他IEC类型如肠内分泌细胞进行“对话”。Yano及其同事证明肠道微生物的部分组成，特别是梭菌属，可以刺激结肠肠嗜铬细胞增加神经递质5-HT的产生。相应地，无菌小鼠的结肠和血液中的5-HT水平非常低，而用梭菌或人类粪便移殖的动物的5-HT水平适度提高，肠道蠕动正常。虽然梭菌属调节肠嗜铬细胞功能的机制尚未完全阐明，但体外实验已发现胆汁酸，例如脱氧胆酸盐和细菌衍生的代谢物（乙酸盐，丁酸盐），但不是细菌LPS，可以增强表达产生5-HT的酶Tph1。在肠道感染时，有限的研究表明，5-HT的产生可
以帮助防止微生物（鼠伤寒沙门氏菌）和蠕虫（Trichuris muris）病原体的侵入，其可能的机制是通过调节肠细胞功能（如抗菌肽分泌和IL-13受体a1信号传导）。最近的研究表明，L细胞是另一种肠内分泌细胞，在小鼠肠道损伤或化学诱导的结肠炎，且暴露于细菌LPS时，可以以TLR4依赖性方式分泌胰高血糖素样肽（GLP）1。虽然GLP-1对肠屏障功能的作用需要进一步探讨，但另一研究表明，L细胞分泌的GLP-2的同源受体GLP-2R的激活可以维持上皮屏障以及功能。
3.2 Paneth Cells的功能及其对微生物的影响
存在于小肠中的Paneth细胞因为分泌抗菌肽和酶，如α-防御素，bacteriumRegIIIg，sPLA2和溶菌酶而受到最多关注。这些抗微生物剂在基线水平上的释放促进肠腔内的正常的微生物组成。因为最近的研究发现，克罗恩病（CD）患者中的Paneth细胞结构和功能异常与回肠内微生物生态失调相关。在这方面，几种IBD相关基因（如NOD2，XBP1，ATG16L1和IRGM）的单核苷酸多态性（SNP）与IBD患者的Paneth细胞功能障碍有关。有趣的是，具有相关ATG16L1多态性的CD患者(静息疾病状态)的活组织检查显示，致病微生物，即粘附侵袭性大肠杆菌（AIEC）在结肠的定植率增加，表明自噬缺陷（可能在Paneth细胞内）可能会增加CD患者对特定微生物（如AIEC）定植或感染的易感性。

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