膳食纤维对肠道微生物和疾病的影响机制探析

      摘要：　膳食纤维不能被人体的胃肠道消化酶吸收，直接到达大肠，通过发酵作为专性厌氧微生物主要的能量来源。膳食纤维在大肠被发酵产生短链脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)，例如乙酸、丙酸和丁酸等。膳食纤维促进人体健康每日的推荐剂量分别为：成年女人25 g和成年男人38 g。该文系统的介绍膳食纤维的定义和分类，膳食纤维对肠道微生物的作用和膳食纤维对疾病的影响。并且对近几年关于膳食纤维，肠道微生物和相关疾病研究的互作关系进行系统的阐述，同时也对未来膳食纤维-肠道微生物-疾病的研究提出合理化展望，旨在为膳食纤维对肠道菌和健康的研究提供科学理论参考。


      关键词：　膳食纤维; 肠道微生物; 疾病; 短链脂肪酸; 研究进展;


      Abstract：　Dietary fiber can not be digested by human gastrointestinal digestive enzy
mes,and can eventually reach large intestine,where it will serve as the main energy source of obligate anaerobic microbiota through fermentation. Dietary fiber in the large intestine will mainly be fermented to produce short chain fatty acids(SCFAs),such as acetate,propionate and butyrate etc. The daily intake amount of dietary fiber is recommended as 25 g and 38 g per day for adult females and males respectively for health promotion. The review systematically represented the definition and classification of dietary fiber,effect of dietary fiber on gut microbiota,and the mechanism of dietary fiber on disease. Overall,the review demonstrated the recent studies on relationships of dietary fiber,gut microbiota,and related disease,and also presented the prospective in the future for dietary fiber-gut microbiota-disease research for providing scientific theoretical reference.


      Keyword：　dietary fiber; gut microbiota; disease; short chain fatty acids; research advances;



      人类胃肠道定植着数以百万计的微生物，其基因组包含比人类多100倍。肠道微生物和人类健康的相互关系越来越受到研究者的重视。肠道不仅是消化的重要场所，而且是维持正常免疫反应不可或缺的免疫器官【2】。然而，肠道微生物被认为是另一个人类重要的"微生物器官";，与系统免疫，营养代谢和重要的生理功能相关联。肠道微生物已被报道与许多疾病相关，包括肥胖，糖尿病，高血压，癌症，过敏和精神性疾病等。健康成年人肠道微生物主要由6个门组成：厚壁菌门（Firmicutes），拟杆菌门（Bacteroidetes），放线菌门（Actinobacteria），变形菌门（Proteobacteria），疣微菌门（Verrucomicrobia）和梭杆菌门（Fusobacteria)。厚壁菌门和拟杆菌门几乎占到了总肠道微生物的90%，而其余仅占2%～10%。
   


   
   


      膳食纤维被定义为不易消化碳水化合物和木质素的总和。膳食纤维不被人体的酶消化，因而直接到达大肠发酵。据报道，膳食纤维可促进肠道有益菌生长和抑制有害菌增殖，帮助维持人体肠道菌平衡。膳食纤维在大肠发酵的主要产物是短链脂肪酸（short chain fatty acids,SCFAs）包括，乙酸、丙酸和丁酸等。本篇综述的目的是为了阐明膳食纤维如何对肠道微生物和疾病的影响关系。本文总结了膳食纤维的定义和分类，以及膳食纤维如何影响肠道微生物和相关疾病。


      1、 膳食纤维定义和分类


      膳食纤维最初定义为植物细胞壁的难消化成分。2009年国际食品法典委员会定义为可
食用的碳水化合物聚合物，包含3个或更多单体单元，不能被内源消化酶水解，不能在小肠吸收。膳食纤维包括非淀粉多糖（单体单元≥10），抗性淀粉（单体单元≥10）和抗性低聚糖（单体单元3～9)。木质素和非碳水化合物聚合体，它们形成骨架结合到植物细胞壁的纤维素上，也被称作为膳食纤维。非淀粉多糖包括纤维素、半纤维素、果胶、树胶、β-葡聚糖等。抗性淀粉有4种类型，包括物理包埋淀粉（RS1）、抗消化颗粒淀粉（RS2）、老化淀粉（RS3）、化学改性淀粉（RS4）和淀粉脂质复合物（RS5）。抗性低聚糖主要包括低聚果糖（fructooligosaccharides,FOS）和低聚半乳糖（galactooligosaccharides,GOS）等。根据在水中溶解性，膳食纤维可分为可溶性膳食纤维和不可溶性膳食纤维。可溶性膳食纤维包括果胶、菊粉、半纤维素等。而不可溶性膳食纤维包括纤维素和木质素等。根据黏稠性，膳食纤维可分为黏性的膳食纤维和非黏性的膳食纤维。膳食纤维可促进人体健康的每日推荐剂量为成年女人25 g和成年男人38 g。


      2、 膳食纤维对肠道微生物的作用



      由于"组学";技术的发展，越来越多有价值的关于膳食纤维对于肠道菌和多样性的研究结果被报道。膳食纤维对肠道微生物的研究主要集中于人干预实验，动物实验（鼠和猪）和体外模拟肠道发酵实验。膳食纤维对肠道微生物的影响见表1。


      表1 膳食纤维对肠道微生物的影响研究
   


      注：↑代表增殖；↓代表抑制。


      基于人干预实验，一个比较性研究分析欧洲和非洲儿童肠道菌的差异性。16S rDNA焦磷酸测序分析发现非洲儿童摄食更多富含膳食纤维的食物提高肠道中拟杆菌门（Ba
cteroidetes）的数量，尤其普雷沃氏菌属（Prevotella）和Xylanibacter，它们能利用纤维素和木聚糖，同时降低肠道中肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的数量。荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization,FISH）分析表明食用豌豆膳食纤维和低聚果糖可明显提高肠道丁酸盐产生菌的数目，包括普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和罗斯氏菌（Roseburia)。实时定量基因扩增荧光检测系统（real-time quantitative polymerase chain reaction detecting system,qPCR）和变性梯度凝胶电泳法（denaturing gradinent electrophoresis,DGGE）表明RS3可改善肥胖患者的肠道菌，促进肠道中布氏瘤胃球菌（Ruminococcus bromii),Oscillibacter和直肠真杆菌（Eubacterium rectale)。低聚半乳糖可显着提高肠道中双歧杆菌和乳酸杆菌的数量。16S rDNA Illumina测序分析表明每天摄入7.5 g龙舌兰菊粉能显着提高成年人肠道中Bifidobacteria adolescentis，短双歧杆菌（Bifidobacteria breve），长双歧杆菌（Bifidobacteria long-um）和Bifidobacteria pseudolongum。


      基于鼠实验，实时定量基因扩增荧光检测系统分析表明大麦β-葡聚糖可显着提高肠道中
放线菌（Actinobacteria）和双歧杆菌（Bifidobacterium）的数量。16S r DNA Illumina测序分析表明苦瓜粉（38.44%膳食纤维）可显着提高肠道中疣微菌门（Verrucomicrobia）和丁酸盐产生菌的数量（Blautia和Allobaculum)。16S rDNA焦磷酸测序技术表明麦麸中的可溶性膳食纤维可显着抑制肠道中厚壁菌门/拟杆菌门的比例，这个比例与肠道中的能量吸收相关。16S rDNA焦磷酸测序表明麦麸中的可溶性膳食纤维能显着提高肠道中阿克曼菌（Akkermansia），拟杆菌（Bacteroides）和瘤胃球菌（Ruminococcus）丰度。FISH分析表明马铃薯糊精可显着增加肠道中乳酸杆菌（Lactobacillus），双歧杆菌（Bifidobacterium），普雷沃氏菌（Prevotella）和拟杆菌（Bacteroides）的数量，可显着降低梭菌属（Clostridium)。16S rDNA Illumina测序分析表明菊粉和抗性淀粉可增加肠道中拟杆菌门（Bacteroidetes），普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）的数目，减少变形菌门（Proteobacteria）和厚壁菌门（Firmicutes）的数目。


      基于猪实验，qRT-PCR和DNA指纹图谱技术表明，小麦麸可显着提高肠道中普拉梭菌
（Faecalibacterium prausnitzii），乳酸杆菌（Lactobacilli）和双歧杆菌（Bifidobacteria）的数量，降低肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的数量。16S rDNA Illumina测序表明，燕麦麸可显着提高育肥猪后肠普雷沃氏菌（Prevotella),Butyricicoccus和Catenibacterium数量，显着降低粪球菌属（Coprococcus）和脱硫弧菌属（Desulfovibrio）数量。


      基于体外模拟发酵实验，前期培养方法实验数据，表明茶叶膳食纤维可显着增加乳酸菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）的数量，而抑制肠杆菌（Enterobacteria），肠球菌（Enterococcus）和产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）的数量。qPCR分析表明，小麦糊精和部分水解的瓜尔豆胶体外可显着提高乳酸菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）的数量。16S rDNA Illumina测序分析表明可溶性膳食纤维的混合物（阿拉伯糖基木聚糖，硫酸软骨素，半乳甘露聚糖，多聚半乳糖醛酸和木葡聚糖）体外可增加毛螺菌属（Lachnospira），普雷沃氏菌属（Prevotella),Parabacteroides和拟杆菌属（Bacteroides）的相对丰度。



      3、 膳食纤维对疾病的影响


      许多文献报道表明膳食纤维可降低某些疾病的风险，如癌症，动脉粥样硬化，肥胖和糖尿病等。总的来说，膳食纤维的健康益处包括血糖控制（血葡萄糖和胰岛素敏感性），降低胆固醇水平（总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇），降血压和降低体重（降低热量摄取和提高饱腹感）等，膳食纤维对疾病的影响见表2。


      3.1、 肥胖


      肥胖主要是由于长期的能量摄入和代谢的不平衡导致的。膳食纤维被报道可起到减肥的作用。竹笋膳食纤维被报道可通过抑制脂肪细胞的增生而起到减肥的作用。竹笋膳食纤维
可完全抑制肝脏中过氧化物酶体增殖剂激活受体（peroxisome proliferator activated receptorα，PPARα）和微粒体甘油三酸酯转移蛋白（microsomal triglyceride transfer protein,Mttp）的表达。大麦β-葡聚糖可通过降低食欲从而降低体重和白脂肪组织的脂肪量。大麦β-葡聚糖可显着增加血清中激素酪酪肽（peptide tyrosine tyrosine,PYY）和胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide-1,GLP-1）的水平。PYY是使产生饱腹感的肠道激素，能直接抑制食欲，使大脑中产生饱腹感。而GLP-1也是一个肠道激素，可提高胰岛b细胞发育和通过下丘脑提高饱腹感。甘露寡糖通过降低瘦素的转录水平从而抑制体重和脂肪储存。甘露寡糖可显着降低白脂肪组织的肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和Toll样受体4(toll like receptor 4,TLR4）的mRNA表达水平。肥胖被证明是慢性低度炎症状态。TLR4是革兰氏阴性菌脂多糖（lipopolysaccharides,LPS）的受体，在先天固有免疫反应中起到重要作用。甘露寡糖降低TNF-α和TLR4水平，表明其可缓解慢点低度炎症从而起到减肥的作用。


      表2 膳食纤维对相关疾病的影响研究
   


      3.2、 糖尿病


      糖尿病的特征为高血糖症，伴有其他一些典型的特征，包括多食，多饮，多尿和消瘦。相比可消化的碳水化合物，膳食纤维由于其慢消化的特性可明显降低餐后血糖水平。豌豆膳食纤维能改善葡萄糖不耐受，改善肠道屏障功能，通过提高回肠上皮细胞黏蛋白Muc1、Muc2、Muc4和闭合蛋白、紧密连接蛋白ZO-1基因mRNA表达。燕麦β-葡聚糖可通过激活细胞核受体刺激激素GLP-1分泌从而起到降低空腹血糖和糖化血清蛋白含量。另有一篇报道膳食纤维混合物（39.9%可溶性膳食纤维和14.5%不可溶性膳食纤维）降低空腹血糖水平和糖基化血红蛋白（HbA1c）含量，降血糖的机制可能是通过降低Pck1基因mRNA表达抑制糖原异生和葡萄糖分泌。



      3.3、 高脂血症


      膳食纤维降脂是通过降低胆固醇的吸收，以黏性凝胶的形式被捕获，降低外周乳糜微粒的数量，因此降低外周胆固醇含量。而且膳食纤维在大肠细菌发酵产生的SCFAs可直接通过门静脉到达肝脏器官，阻碍胆固醇合成。提高肠道中丙酸和乙酸的比例可减少胆固醇的合成。体外实验表明，竹笋壳（56.21%不可溶性膳食纤维和8.67%可溶性膳食纤维）有很强的持水力，膨胀力和结合胆固醇，脂肪和胆汁酸的能力。竹笋壳能降低总胆固醇（TC），总甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。膳食纤维对胆固醇和脂肪的结合能力可阻碍消化道脂肪的吸收，而对胆汁酸的结合能力可加速肝脏将胆固醇转化为胆汁酸，从而降低了TC和LDL-C。另有文献报道，菊粉和难消化糊精-2可显着降低TC、TG和LDL-C，明显改善脂肪变性的程度并降低具有小脂肪滴肝细胞数量。


      3.4 、动脉粥样硬化和心血管疾病


      流行病学调查已经发现地中海饮食富含膳食纤维可预防心血管疾病发生。血清中的三甲胺（TMA）和胆碱显着和动脉粥样硬化和心血管疾病相关。氧化三甲胺（TMAO）是心血管发病中死亡，中风和急性心肌梗死的重要指标。血清胆碱水平是怀疑急性冠状动脉综合症和冠心病重要的预测指标。小麦麸中的可溶性膳食纤维可降低体重，肠道pH值和能量摄取，降低血清胆固醇和脂肪的储存，提高肠道中SCFAs含量。小麦麸可溶性膳食纤维可降低动脉粥样硬化风险通过降低TMA和TMAO含量，激活肠上皮细胞腺苷单磷酸活化蛋白激酶AMPK通路。谷物膳食纤维（燕麦麸和小麦麸）被报道可通过调节NLRP-3炎性小体信号通路显着降低动脉粥样硬化斑块，降低TLR4蛋白水平和大动脉组织的髓样分化因子88(MyD88）水平，同时抑制NFκB表达。


      4 、膳食纤维对疾病的影响机制



      膳食纤维可促进健康通过多种机制包括直接作用和间接作用。直接作用包括膳食纤维的生化和结构特性（持水性、膨胀性和结合脂肪等）。例如由于慢消化，难消化的膳食纤维不能被人体的消化酶水解直接到达大肠，从而降低了餐后血糖水平。可溶性膳食纤维是具有黏性的，能形成凝胶状，延迟胃排空时间，从而降低胆固醇储存。而不可溶性膳食纤维可促进肠道蠕动，缓解便秘。间接作用主要是依靠调节肠道微生物，产生SCFAs，降低肠道pH值，提高矿物质的生物利用度，起到对宿主健康作用。


      4.1、 调节宿主能量代谢


      膳食纤维在大肠发酵产生SCFAs可激活G蛋白偶联受体（GPR109a,GPR41和GPR43等），促进肠内分泌细胞分化，促进激素产生，从而降低食欲。例如肠内分泌细胞可分泌
产生激素GLP-1、PYY，胃泌酸调节素（OXM）和瘦素等。GLP-1可促进胰岛素产生，改善胰岛素敏感性，提高饱腹感。而其他的激素包括PYY、OXM和瘦素都起到抑制食欲，增加饱腹感的作用，调节能量代谢。


      4.2 、改善炎症和保持肠道屏障稳态


      膳食纤维产生的SCFAs可降低肠道通透性，预防代谢性紊乱，提高肠屏障功能，降低脂多糖LPS易位。而且SCFAs也被报道作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，起到抗炎的作用。SCFAs还可通过调节结肠Treg的大小和功能，诱导产生Foxp3+IL-10-Tregs。SCFAs还可调节GPR109a和GPR43，促进肠道上皮细胞抗炎因子IL-10和IL-18的分泌。


      4.3 、调节糖脂代谢



      膳食纤维发酵产生的SCFAs可抑制肝脏肝糖分解，降低血液葡萄糖产生，改善胰岛素敏感性。膳食纤维同时可降低脂肪形成基因的表达，且提高脂肪分解基因的表达。SCFAs能降低依赖固醇调节元件结合蛋白的胆固醇的产生和脂肪的形成，或是改变PPARα驱动的脂肪酸氧化。SCFAs也可通过调节PPAR和AMPK途径调节肝脏糖原异生和脂类生物合成。SC-FAs还可通过调节肠道上皮细胞的肠道糖原异生（IGN），提高胰岛素敏感性和葡萄糖耐受。


      4.4、 改善肠道免疫


      膳食纤维可提高肠道菌丰度和多样性，提高纤维降解菌的数量，降低黏液降解菌的数量。膳食纤维产生的SCFAs可提高Muc2的产生，提高黏液层厚度。黏液层是由肠上皮细胞
产生的，作为抵御病原菌的第一层防线。膳食纤维可影响免疫反应，因为大量的免疫细胞定植在肠道固有层，如中性粒细胞，树突细胞，T细胞和B细胞等。


      5 、展望


      本文综述膳食纤维对肠道微生物和疾病的影响还有潜在的机制，为食品设计和发展提供新思路和科学参考。不同研究论文之间关于膳食纤维对于肠道微生物的组成和多样性有着很大的差异。这些偏差可能来自于采样制备、储存、DNA提取方法、PCR扩增引物和测序平台不同等等。不同的基因型、年龄、性别、地域和饮食都也会影响肠道菌数据。而且大多数人或动物实验文章集中在粪便微生物的研究上。然而粪便微生物并不能真正代表肠道不同部位菌的变化，而且肠道内容物和肠道黏膜的微生物菌都有巨大差异。因此未来可选取不同肠段的微生物菌进行研究。同时，不局限于细菌，包括真菌等也都可进行细致分析。



      大多数膳食纤维对肠道菌和疾病的文章选用啮齿类动物作为实验模型，因为其低成本而且方便饲养，然而啮齿类动物和人类在生理和代谢特性上有很大的差别。越来越多的研究表明，猪与人类胃肠道解剖学和生理上相似性很高，因此未来可选用猪作为模拟人肠道菌更好的模式生物。未来也可综合使用无菌动物或基因敲除动物进一步研究膳食纤维对肠道菌和疾病的机制方面的工作。


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