腺苷A2A受体：机体免疫调剂的重要分子【摘要】腺苷A2A受体是目前已知的四种腺苷受体(A一、A2A、A2B和A3)之一，其在免疫细胞上呈高水平表达，活化后可通过对免疫细胞功能的调控而紧密参与炎性反映、免疫耐受等免疫调剂。但在不同的病理条件下，A2A受体活化的免疫调剂作用方向不同、产生的效应不同。因此，对该受体产生不同免疫调剂作用缘故及机制进行深切的研究，以有效发挥其爱惜作用，而幸免损伤效应，将为在临床疾病的免疫医治中合理利用A2A受体调剂剂奠定基础。modulate
【关键词】腺苷;A2A受体；免疫调剂
Abstract: Adenosine A2A receptor is one of the four known adenosine receptors (A1,A2A,A2B and A3),which is highly expressed on the receptors can modulate a lot of immune responses,such as inflammation and immune tolerance,by regulating the functions of in different pathological conditions,activation of A2A receptors exerts different effects and ,it is necessary to illustrate the mechanism of the complex immunoregulation role of A2A receptors to educe their beneficial effects while avoiding their deleterious activities,which may lay the foundation for immunological treatment for clinical diseases by regulating A2A receptors.
Key words：adenosine;A2A receptor;immunoregulation
免疫调剂是机体维持内环境稳固、抵御外来有害刺激的重要手腕。腺苷，作为机体的一种重要递质及调
质，在代谢障碍及细胞损伤时会大幅升高，激活腺苷受体而发挥生物学效应，参与机体的免疫调剂。近来研究说明，在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理进程中，腺苷 A2A受体的激活能够发挥重要的免疫调剂作用，这可能与A2A受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关[1-4]。明确A2A受体的分子结构特点、组织细胞散布、信号转导途径，专门是在不同疾病或损伤模型中其活化后是不是对这些免疫细胞的功能产生调控和如何调控，可能是阐释腺苷通过免疫调剂发挥生物学效应的关键，因此，本文就A2A受体及其在机体免疫调剂中的作用和机制作一综述。
1 A2A受体在组织及细胞中的散布
腺苷A2A受体是目前已知的四种腺苷受体(A一、A2A、A2B 和A3)之一，属G蛋白偶联受体家族，要紧与Gs和Gα蛋白偶联[5]。其在机体散布较为普遍，在中枢神经系统要紧表达于纹状体，在外周，心、肝、肺、肾等组织也均有A2A受体的表达[5]。而在细胞上，A2A 受体除表达于γ氨基酸(GABA)能神经元、多巴胺能神经元、外周组
织实质细胞外，其在多种免疫细胞上[如：T细胞及B细胞、中性粒细胞、小胶质细胞、单核巨噬细胞、血小板、内皮细胞、成纤维细胞、自然杀伤细胞(NK)细胞及自然杀伤T细胞(NKT)细胞等]也呈高水平表达[4]。这无疑为A2A受体活化在多种病理进程中发挥免疫调剂作用提供了可能性和细胞基础。
2 A2A受体活化后的要紧信号通路
A2A受体激活后的信号通路包括G蛋白依托的和非依托的两类信号途径。G蛋白依托的信号途径又分为c AMP依托的和非c AMP依托的信号途径。c AMP依托途径是指A2AR激活后，通过偶联的Gs蛋白活化，增进腺苷酸环化酶活化，加速ATP转化为c AMP 的反映;c AMP的升高进一步激活蛋白激酶A(PKA)途径，使cAMP反映元件结合蛋白(CREB)磷酸化。磷酸化的CREB具有了转录因子活性，其不但能够与靶基因启动子区域c AMP反映元件(CRE)结合，启动下游基因的转录，而且能够竞争通常NFкB的p65亚基与CREB结合蛋白CBP结合和抑制NFкB的转录。因此，这一途径专门大程度上介导了A2A受体活化后的对细胞因子释放及炎性反映的抑制[6]。除此之外，A2A受体还通过非c AMP依托的信号通路发挥作用，如其通过蛋白激酶C(PKC)途径诱导巨噬细胞产生低氧诱导因子1(hypoxia inducible factor1)及N型钙离子通道增进乙酰胆碱释放，抑制由钾离子促发的GABA释放等[6]。
而最近研究发觉A2A受体C结尾存在约120个氨基酸的高度保守序列，其介导的A2A受体活化后的信号通路可能并非依托于偶联G蛋白的激活。这些氨基酸要紧通过与以下4种调剂蛋白结合而发挥作用：α肌动蛋白、Translin相关蛋白、泛素化酶Usp4和ARF6的核酸互换因子(ARNO)。其中，α肌动蛋白与受体的脱敏有关；泛素化酶Usp4可维持A2A受体的去泛素化形态，从而维持其在细胞表面的表达;TRAX与A2A受体结合后可抑制细胞增殖而调剂神经生长因子诱导的PC12细胞分化;ARNO与A2A受体的彼此作用那么可能介导了A2A受体活化后MAPK途径的激活[6，7]。
3 A2A受体在机体免疫调剂中的作用
炎性反映
组织损伤与修复组织损伤后，机体免疫功能会发生相应改变。损伤较轻的，机体通过适度炎症反映产生爱惜和修复作用；而损伤程度较重的那么会产生免疫反映低下与过度炎症反映并存的免疫功能紊乱。损伤组织由于缺血低氧致使ATP崩解，释放大量腺苷，内源性的腺苷能够激活A2A受体在外周组织损伤与修复中发挥爱惜和创伤促愈作用，其机制要紧在于对伤后免疫炎症反映的抑制和对修复进程中重要免疫细胞功能的增进而实现的。如：在小鼠缺血性肝损伤模型中
发觉，在再灌注期给予A2A受体特异性兴奋剂ATL146e能够显著减少中性粒细胞的浸润、减少细胞因子基因的表达及血清中丙氨酸转氨酶的水平，从而改善肝脏功能；在小鼠心肌梗死模型中，A2A受体激活那么能够显著抑制CD4+ T细胞的活化及INFγ的释放，减轻T细胞依托的炎症反映，从而减轻心脏缺血再灌注损伤;A2A受体活化还能够通过抑制活性氧簇的产生、细胞因子的释放(如TNFα、C二、组织因子/前凝血质等)，直接通过内皮细胞(增进内皮细胞迁移和微血管内皮细胞VEGF产生)和间接通过增进巨噬细胞产生VEGF而增进血管生成，进而增进伤口愈合。上述A2A受体的爱惜作用都可被A2A受体特异性拮抗剂所阻断，而且研究者将A2A受体基因敲除后，发觉其会在诸多损伤模型中加重组织损伤[4，8-10]。
但在药物诱导或机械性致伤的中枢神经系统损伤模型中，A2A 受体活化后对免疫炎症反映的调剂却呈现矛盾现象。既有研究说明，激活A2A受体能够通过抑制免疫炎性反映，发挥与外周组织损伤类似的爱惜效应[11]，也有研究发此刻中枢损伤中，免疫细胞上的A2A受体活化那么产生的是促炎作用。如Chen等[12]在小鼠缺血性脑损伤模型证明选择性敲除小鼠骨髓来源的A2A受体后，反而能够降低IL六、IL1和IL12在脑缺血后的表达，从而使脑梗死范围显著减小。一样，体外细胞实验也证明了这一结果：众所周知，小胶质细胞是居住于脑内的巨噬细胞，是脑内最为灵敏的免疫细胞，其在缺血低氧、出血、退行性病变等病理条件下，会迅速活化而参与免疫调剂；而A2A

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