枸橼酸西地那非片
  通用名： 枸橼酸西地那非片
  曾用名： 本品主要成份为：枸橼酸西地那非。其化学名称为：1-{4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸橼酸盐。
  英文名： SILDENAFIL CITRATE TABLETS
  拼音名： JUYUANSUAN XIDINAFEI PIAN
  药品类别： 其他
  适应症： 适用于阴茎勃起功能障碍（ED）
  性状： 本品为兰菱形薄膜衣。
  药理毒理： 本品是阴茎勃起功能障碍（ED）的口服药。它是西地那非的枸橼酸盐，一种对环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）选择性抑制剂。作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。 ⒈药效学 西地那非对阴茎勃起反应的作用：西地那非（Sildenafil，Viagra,万艾可）是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌），表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)－cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。实验显示，药效可持续至4小时，但反应较2小时时弱。西地那非对心肌的反应：不论正常或病变的心脏传导组织、心肌细胞、内皮细胞、淋巴组织中均不存在PDE5,因而西地那非（PDE5抑制剂）无正性肌力作用，不能直接影响心肌收缩功能。西地那非对心脏参数的影响：正常男性志愿者单剂口服西地那非100mg，未发生有临床意义的心电图改变。8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan－Ganz导管监测下，分4次静脉注射了总量为40mg的西地那非，结果：静息状态下，患者的收缩和舒张压较基线时分别下降了7%和10
%。静息右心房、肺动脉压、肺动脉楔压和心排出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量较健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg的平均峰值血药浓度高2～5倍，但患者运动时上述的血流动力学应答仍存在。西地那非对血压的反应：健康男性患者单剂口服西地那非100mg，导致卧位血压下降（平均最大幅度8.4/5.5mmHg）服药后1-2小时血压下降最明显，服药后8小时与安慰剂组无差别。25mg、50mg、100mg西地那非对血压的影响相似，似与药物剂量和血药浓度无关。同时服用硝酸酯类药物的患者降压作用更大。低血压（90/50mmHg）和硝酸酯类或提供硝酸根的药物是应用西地那非的严格禁忌证。西地那非对血压的最大作用发生在约给药后1小时，即与药物血浆峰值一致。因此，在西地那非的血浆药物峰值浓度时，性活动可能诱发心脏事件。虽然西地那非引起的低血压反应轻而短暂（一般4 小时内血压回到基线），但西地那非和硝酸酯类间的相互作用可产生明显的和更长时间的血压降低。西地那非半衰期短，24小时内（约6个半衰期）可洗脱药物。美国心脏学院和美国心脏学会已明确指出24小时内使用过硝酸酯类药物者禁用西地那非。西地那非对视觉的影响：研究表明，服用2倍于最大推荐剂量的药物时，本品对视力、视网膜电流图、眼压和视乳头大小无影响。可有一过性兰/绿颜辨别异常。无论单独使用或与阿司匹林合用，本品对人出血时间没有影响。体外实验中，本品增强硝普钠（
NO供体）的抗人类血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素与西地那非合用对出血时间的延长有叠加作用，但未进行过类似的人体研究。健康志愿者单剂口服西地那非100mg后，精子的活动力和形态未受影响。
  药代动力学： 西地那非口服后吸收迅速，绝对生物利用度约40%。其药代动力学参数在推荐剂量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主（细胞素P450同功酶3A4途径），生成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似，细胞素P450同功酶3A4（CYP450 3A4）的强效抑制剂（如红霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及细胞素P450（CYP450）的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时，可能会导致西地那非血浆水平升高。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约4小时。空腹状态给予25～100mg时，约1小时内达最大血浆浓度（Cmax）127～560ng/ml。西地那非或它的主要代谢产物N-去甲基代谢产物（N-desmethyl）对PDE5选择性强度约为50%，蛋白结合率为96%。在总西地那非最大血浆浓度时，游离西地那非Cmax是22ng/ml。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的80%），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的13%）。特殊人的药代动力学：老年人：健康老年志愿者（≥65岁）的西地那非清除率降低，游离血药浓度比年青健康志愿者（18－45岁）约高40%。肾功能不全：有轻度（肌酐
清除率等于50-80ml/分）和中度（肌酐清除率等于 30-49ml/分）肾损害的志愿受试者单剂口服西地那非50mg的药代动力学没有改变。重度肾损害（肌酐清除率等于≤30ml/分）的志愿受试者，西地那非的清除率降低，与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比，药时曲线下面积（AUC）和Cmax几乎加倍。肝功能不全：肝硬变（Child-Pugh 分级A级和B级）志愿受试者的西地那非清除率降低，与同年龄组无肝损害的志愿者相比，AUC和Cmax分别增高84%和47%。因此，年龄65岁以上、肝功能损害、重度肾功能损害会导致血浆西地那非水平升高。这类患者的起始剂量以25mg为宜。
  用法用量： 对大多数患者，推荐剂量为50mg，在性活动前约1小时服用；但在性活动前0.5～ 4小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至100毫克（最大推荐剂量）或降低至25毫克。每日最多服用1次。下列因素与血浆西地那非水平（AUC）增加有关：年龄65岁以上（增加40%）、肝脏受损（如肝硬化，增加80%）、重度肾损害（肌酐清除率﹤30ml/分，增加100%）、同时服用强效细胞素P450 3A4抑制剂（酮康唑、伊曲康唑增加200%）、红霉素增加 182%、saquinavir增加210%。由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率，故这些患者的起始剂量以25mg为宜。研究表明，HIV蛋白酶抑制剂Ritonavir可使西地那非血药水平显著增高（AUC增加了11倍）。有鉴于
此，建议服用Ritonavir的患者，每48小时内用药剂量最多不超过 25mg。
  不良反应： 头痛、潮红、消化不良、鼻塞及视觉异常等。视觉异常为轻度和一过性的，主要表现为视物淡、光感增强或视物模糊。
  禁忌症： 服用任何剂型硝酸酯类药物的患者，无论是规律或间断服用，均为禁忌症。对西地那非（万艾可）中任何成分过敏的患者禁用。
  注意事项： 西地那非-硝酸酯类影响血压的相互作用，可从给药开始持续到整个6小时的观察期内。所以，在任何情况下，联合给予西地那非和有机硝酸酯类或提供NO类药物（如硝普钠）均属禁忌。 以下患者慎用西地那非：阴茎解剖畸形（如阴茎偏曲、海绵体纤维化、Peyronie氏病），易引起阴茎异常勃起的疾病（如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病）。其他勃起功能障碍的方法与本品合用的安全性和有效性尚未研究，不推荐联合使用。在已有心血管危险因素存在时，用药后性活动有发生非致命性/致命性心脏事件的危险。在性活动开始时如出现心绞痛、头晕、恶心等症状，须终止性活动。国外批准本品上市后，有少量勃起时间延长（超过４小时）和异常勃起（痛性勃起超过６小时）的报告。如持续勃起超过４小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将
可能受到损害并可能导致永久性勃起功能丧失。西地那非对性传播疾病无保护作用。
  孕妇及哺乳期妇女用药：
  儿童用药：
  老年患者用药： 健康老年志愿者（≧65岁）的西地那非清除率降低。血药浓度较高，可能同时增加不良事件的发生，故起始剂量以25mg为宜。
  药物相互作用： 其他药物对西地那非的作用：体外实验：本品代谢主要通过细胞素P450 3A4（主要途径）和2C9（次要途径）, 故这些同功酶的抑制剂会降低西地那非的清除。体内实验：健康志愿者同时服用本品50mg和西咪替丁（一种非特异性细胞素 P450抑制剂）800mg，导致血浆内西地那非浓度增高56%。单剂西地那非100mg与细胞素P450 3A4的特异性抑制剂红霉素（500mg，一日两次，共5天达到稳态）合用时，西地那非的药时曲线下面积（AUC）升高182%； 单剂西地那非100mg与另一种CYP450 3A4抑制剂HIV蛋白酶抑制剂saquinavir合用，达到稳态时（1200mg，一日三次），则后者的Cmax提高140%，AUC增加210%，西地那非不影响后者的药代动力学；酮康唑、伊曲康
唑等更强效的CYP450 3A4抑制剂，上述作用可能更大；当与CYP450 3A4抑制剂 （如酮康唑、红霉素、西咪替丁）合用时，西地那非的清除率降低。可预测 同时服用CYP450 3A4的诱导剂（如利福平）将降低血浆西地那非水平。单剂抗酸药（氢氧化铝/氢氧化镁）对本品生物利用度没有影响；CYP450 2C9抑制剂（如甲苯磺丁脲、华法令）、CYP450 2D6抑制剂（如选择性5－羟胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药）、噻嗪类药物及噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂等，对西地那非的药代动力学没有影响。襻利尿剂和保钾利尿剂可使西地那非活性代谢产物（N－去甲基西地那非）的AUC 增加62%，而非选择性?－受体阻滞剂使其增加102%。这些对西地那非代谢产物的影响不会引起临床变化。西地那非对其他药物的作用：体外实验：本品是一种细胞素P450 1A2、2C9 、2C19、2D6 、2E1和3A4（IC50 ＞150μM）的弱抑制剂。由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为1μM，故西地那非不会改变这些同功酶作用底物的清除。体内试验：高血压患者同时服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg或10mg，仰卧位收缩压平均进一步降低8mmHg，舒张压平均进一步降低7mmHg。未发现经CYP450 2C9代谢的甲苯磺丁脲（250mg）和华法令（40mg）与西地那非有明显的相互作用。西地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所致的出血时间延长。健康志愿者平均最大血浆酒精浓度为0.0
8%时，西地那非（50mg）不增强酒精的降压作用。西地那非（100mg）不影响HIV蛋白酶抑制剂saquinavir、 ritonavir稳态时的药代动力学，后二者都是CYP450 3A4的底物。
  药物过量： 当发生药物过量时，应根据需要采取常规支持疗法。因西地那非与血浆蛋白结合率高，故肾脏透析不会增加清除率。
  贮藏： 密封，阴凉干燥处保存。
  【质量标准】
  通用名称：枸橼酸西地那非片
  英 文 名：Sildenafil Citrate Tablets
  汉语拼音：Juyuansuan Xidinafei Pian
  标 准 号：WS-404(X-350)-99(1)
枸橼酸西地那非片功效效及作用
  活性成分： 本品含枸橼酸西地那非（C22H30N6O4S·C6H8O7），按西地那非（C22H30N6O4S）计#5应为标示量的90.0～110.0%
  含 量： 应为标示量的90.0～110.0%
  性 状： 本品为蓝菱形薄膜衣片。
  鉴 别：（1）本品含量测定项下所附的谱图中，供试品溶液主成分的保留时间应与对照品溶液主成分峰的保留时间一致。（2）取本品一片，加入25ml甲醇－水－氨水（75:25:1）混合溶剂，振摇使崩解，超声2分钟，旋转混合1分钟，以每分钟3000转离心15分钟，取5ml上清液，以混合溶剂稀释至10ml，摇匀，作为供试品溶液。另取枸橼酸西地那非对照品，以混合溶剂制成每1ml中约含西地那非0.5mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层谱法（中国药典 1995年版二部附录V B）试验，取上述两种溶液各5(l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以正己烷－乙醇－氨水（30:70:1）为展开剂，层析缸预先以展开剂饱和至少 20分钟。展开后晾干，在碘蒸汽中薰5分钟后，置254nm紫外灯下检视，供试品溶液所显主斑点的颜和位置中华人民共和国国家药品监督管理局 发布中国药品生物制品检定所 审核国家药品监督管理局药品审评委员会 审订辉瑞制药有限公司(中国(大连)提出本标准自2000年2月19日起试行，试行期3年保护期12年，保护期内，其它单位不得仿制应与对照品溶液的主斑点相同。 （3）本品显枸橼酸盐的鉴别反应（2）（中国药典1995年版二部附录III）。
  检 查：
  有关物质 取本品5片，放入250ml量瓶中，加入25ml乙腈－水（9:1 V/V），振摇使崩解。超声5分钟，以流动相稀释至刻度，再超声5分钟，磁搅拌30分钟，以每分钟6000转离心10分钟，取上清液作为供试品溶液。量取供试品溶液适量，加流动相制成相当供试品溶液浓度0.1%的溶液作为预试溶液。按含量测定项下的方法，取预试溶液20(l注入液相谱仪，调节检测灵敏度，使主成分谱峰面积满足准确测量要求。另取供试品溶液进样，记录谱图至主成分峰保留时间的二倍。供试品溶液谱图中显示的各杂质峰扣除辅料峰外超过主峰面积的0.1%的不得多于1个，其面积不得超过主峰面积的0.3%，杂质峰面积总和不得超过主峰面积的0.5%。含量均匀度取本品1片，置250ml量瓶中，加入5ml乙腈－水（9:1 V/V）振摇使崩解，超声5分钟，以流动相稀释至刻度，再超声5分钟，磁搅拌30分钟，以每分钟6000转离心10分钟。取5ml上清溶液，以流动相稀释至25ml作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定（中国药典1995年版二部附录X E）。溶出度取本品，照溶出度测定法（中国药典1995年版二部附录X C，第一法），以0.01M盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。经15分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取枸橼酸西地那非对照品适量，精密称定，用0.01M盐酸溶解并稀释成每1
ml约含西地那非22(g的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法（中国药典1995年版二部附录IV A），在290nm处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。水分取本品细粉，照水分测定法（中国药典1995年版二部附录VIII M，第一法）测定，含水分不得过6.0％。
  含量测定：
  照高效液相谱法（中国药典1995年版二部附录V D）测定。 谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05M磷酸三乙胺(取7ml三乙胺用水稀释至1000ml，用磷酸调至pH至3.0)－甲醇－乙腈（58:25: 17）为流动相，检测波长为290nm。理论板数按西地那非计应不低于3000。另取枸橼酸西地那非对照品约70mg于250ml量瓶中，加1ml甲酸－过氧化氢（1:2 V/V）溶液，以流动相稀释至刻度，此溶液中含有西地那非及其降解产物N－氧化物，进样20(l，西地那非与降解产物的分离度应大于2.5。外标溶液的制备 精密称取枸橼酸西地那非对照品适量，以流动相溶解制成每1ml约含西地那非20(g的溶液，即得。 测定法精密量取有关物质检查项下供试品溶液10ml于250ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，取外标溶液及供试品溶液各20(l，分别注入液相谱仪。记录谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

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