中医药临床试验核心指标集研制技术规范
1范围
本规范规定临床研究核心指标集的研制技术流程。
本规范适用于中药临床研究核心指标集研制。
本规范适用于中医非药物疗法临床研究核心指标集研制。
本规范适用于中医药从业者、临床研究者、企业研发人员使用。
2术语及定义
下列术语和定义适用于本规范。
2。1  临床试验Clinical trials
指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定
药物的疗效与安全性的系统性试验。[1]。
2。2  核心指标集Core outcome set，COS
健康或卫生保健某特定领域中所有临床试验都应该测量和报告的、最少的、共识的指标集合[2]。
3选题
3。1 确定核心指标集适用范围
研究开始前，首先需要确定选题，即明确拟研制COS的适用范围。推荐根据具体实践场景、健康问题、目标人和干预措施四个方面进行界定，不宜过于宽泛，应具体到具体病种及亚型。
3。1。1 应用场景
确定要开展的研究适用的场景，涉及到临床研究、日常照护、养生保健（如太极拳、五禽戏）、中医治未病等。
3。1。2 疾病类型
根据疾病的类别、亚型、分期等定位健康问题。例如冠心病心绞痛，应明确是稳定型还是不稳定型。
3。1。3 目标人
关于适用人可与疾病分型综合考虑，说明COS适用的某疾病全部人还是部分人，可从证候分型、年龄、病程等方面进行明确。
3。1。4 干预措施
明确干预措施的具体内容，主要包括：（1）明确拟开展的COS适用于所有类型的干预措施还是局限于某种特定干预措施；（2）明确具体干预措施包括内容，如中药、针刺、食疗、推拿、康复技术等；（3）明确是否存在加载或联合用药的情况。
3。2 论证研究的必要性
3。2。1 确定是否有相似性研究
通过检索明确是否有发表或正在开展的同类核心指标集的研究，避免重复性工作。检索途径有：（1）检索文献数据库查是否有研究发表；（2）检索COMET（://wwwet-initiative。org/）数据库和中国临床试验核心指标集数据库（://chi/）[3-4]，查询是否有注册或发表的相关研究。
3。2。2 评估COS研究开展的价值
在没有相关研究的前提下，评估开展一项COS研究的价值。可从以下3个方面进行评估：（1）临床试验设计有明确需求；（2）文献系统评价/Meta分析有明确要求；（3）医疗卫生相关决策对指标选择有明确需求。
4研究方案及注册
COS研究开始前，需要制定研究方案并进行注册，推荐公开发表研究计划书。研究方案的信息包括：适用范围、研究方法、研究机构及成员、资助来源等。COS研究需在COMET协作网（://wwwet-initiative。org/）[3]或中国临床试验核心指标集研究中心（ChiCOS）进行注册[4]。
5成立工作组
确定专家指导委员会和研究工作组成员。工作组负责日常研究任务和相关会议的召集，成员通常包括中西医临床专家、循证方法学家、临床研究者、政策制定者。专家指导委员会由本领域内高层次专家组成，负责项目总体方向把控和研究内容变更的决策。
6构建指标池
6。1 指标收集途径
包括四个部分：（1）已发表文献；（2）已注册的临床试验方案；（3）医生问卷调查；（4）患者问卷调查。
6。2 数据库检索
6。2。1 数据库选择 
文献数据库 （1）中文数据库包括：中医药临床证据数据库（EVDS），中国知网（CNKI），万方（WanFang），中国生物医学文献数据库（SinoMed）；（2）英文数据
库：PubMed，Cochrane Library，Embase，Web of science等。根据研究需要，可增加其他数据库。
试验方案注册库 主要是中国临床试验注册平X（://chictr。org/）[5]与clinical trials。gov注册平X[6]。其他临床试验注册平X可根据具体情况增加。
6。2。2 检索方法
已发表临床试验文献 以疾病或健康问题作为主题词进行预检索，根据获得文献量调整检索式和样本选择方案。（1）若检索题录较多，可限定年份，或以近5年样本为主；研究类型可限定为随机对照临床试验（RCT）。（2）若检索题录较少，或为不常见疾病，推荐不限制年份及研究类型，扩大指标信息来源。
已注册试验方案  以疾病为检索词进行检索，注册时间可不限制。
6。3 数据提取
6。3。1 提取表设计
课题组预先设计提取表，推荐使用Access、Excel等软件。提取信息包括纳入研究的基本信息、研究对象、干预措施和结局指标四方面。其中结局指标信息包括指标名称、测量方法、测量时点及数据类型。
6。3。2 提取方法
数据提取重点注意4个方面：（1）培训数据提取人员，进行双录入，并交叉核对，如有分歧咨询第三方；（2）提取信息需要完全遵循原文指标表达方式，保证原始数据库的真实性和可溯源性；（3）提取表中需要设置备注项，随时记录特殊情况；（4）做好提取过程的痕迹管理，数据改动需要记录。
6。4 问卷调查
6。4。1 调查对象
问卷调查对象是目标研究领域的专业医生及患者或其照护者。问卷调查的样本越大，收集的指标越全面，但需要权衡研究的可操作性和代表性。推荐选择跨地域、不同级别医院（一、二、三级），医院数量应在5家以上。
关于患者问卷调查，需要根据病证不同选择不同调查场合。推荐选择诉情能力较强的患者体，以保障高效沟通。
6。4。2 调查信息
提前设计调查问卷，问卷内容包括调查对象的基本信息及指标信息。为提取到最重要临床指标，医生问卷可设置开放式填写，要求填写关键指标数量≤5个。患者问卷可提供引导式指标项目，便于患者理解参与。
delphi app
6。4。3 调查方法
问卷调查可以通过网站，手机APP、邮件和纸质材料等形式开展。纸质文件可以在医院（病房/门诊）或会场集中发放。
6。5 指标整理
（1）准备过程  将提取的指标导入Excel表进行整理。以结局指标信息进行编号，并匹配相应的研究编号，方便查溯源。
（2）整理过程  第一步，进行相似性排序，将相同的指标去重，并记录所有报告该指标的研究编号和数量，记录每个指标的使用频次。第二步，将提取的原始结局指标进行规范化处理，使名称统一化、标准化。具体内容包括简称、别称、缩写、拆分、合并等，在保证原意不变的基础上进行规范化处理，将相同指标进行合并归类。为保证整理过程透明、条理清晰，推荐使用树状图。第三步，通过前两步层层筛选，得到所有指标种类名称及频次。
7确定指标域
中医临床研究指标不仅具有一般临床研究的共性，还具有中医独特性，如中医症状和证候评价指标。指标域分类过程中，参照COMET手册中推荐的12类指标类型进行归类：死亡、理化检测、感染、疼痛、生活质量、心理健康、社会心理、功能状态、增减情况、患者满意度、卫生XX利用率、不良反应。再根据指标的功能属性为依据，推荐按照7个指标域：中医病证、症状/体征、理化检测、生活质量、远期预后、经济学评估和安全性事件，将收集到的结局指标进一步分类整理，形成初始指标遴选条目清单。重视中医特指标的表述和分类[7-8]。
8参与体类型
COS研究中主要相关体包括：使用者、医学专业人员、临床试验员、监管部门人员、企业代表、政策制定者、科研人员、方法学家以及患者代表等。其中，使用者、医疗卫生专家及患者是必不可少的三个体[9]。医学专业人员中需要包括中医专家和西医临床专家，需要有丰富的专业经验或较高的学术影响[10]。
9问卷条目设置
在制定用于Delphi问卷调查初始指标条目清单时，需要注意指标池清单数量不宜过多。若指标＞80个，则制定标准缩短清单；若指标数量不多，则所有指标均可纳入初始清单。
问卷设计过程中需注意以下：（1）问卷调查方式；（2）医学术语需通俗化；（3）问卷条目顺序随机化；（4）要有开放性问题。为了让问卷对象能够清楚了解研究目的，问卷说明中需要注重提示几个关键点：（1）临床重要；（2）国内外公认；（3）中医药疗效优势；（4）指标稳定且可测量。
10德尔菲（Delphi）调查
10。1 参与者
原则上，参与者的总样本量和相关体组的样本量越大越好，但需根据研究需求和条件确定。第一轮Delphi调查人数应在100人以上，第二轮在50人以上。
10。2 问卷调查形式
问卷调查可以通过专业网站，手机APP、邮件和纸质材料等形式开展。从实施效率、质量控制和便捷性等角度，推荐手机APP和网页途径，可以节省时间，保障研究质量。
10。3 调查轮次
推荐进行2-3轮问卷调查，保证至少有一轮结果反馈[11]。第一轮咨询主要目的是实现指标的聚焦，同时弥补可能存在的遗漏；第二轮进一步凝聚指标集中度，实现重要程度的基本分类。如果指标集中度不够，可以开展第三轮征询。
10。4 信息回收
每一轮德尔菲调查过程中，尽量要求2周内反馈。如果应答率较低，需要通过邮件、短信/
、TEL等进行提醒；应在2周内完成调查数据分析并安排下一轮问卷。每轮征询结束，分析参与者的积极系数，并适当调整调查问卷发放对象，以提高研究质量和效率[12]。
10。5 评分机制
应用Likert量表评分方法，对指标的重要性进行评分。每一个条目分值设置为1-9分和“不确定”，从1到9重要程度依次递增，并进行划分：1-3分为“不重要”，4-6分为“重要但不关键”，7-9分为“关键”；如果参与者不能确定指标条目是否重要，可以填“不确定”。
10。6 反馈机制
反馈内容包括三方面：（1）参与者在上一轮中增加的新指标条目；（2）所有参与体每个指标条目的回复数量和分数分布情况，以及参与者自己的在上一轮的评分；（3）若参与者前后两次的评分变动过大，如参与者将分值从上一轮的“不关键”改为“关键”，或者从“关键”改为“不关键”，则要求注明更改理由。
推荐以图形方式提供每个指标的分数分布，保障信息传递清楚且便于理解。
10。7 条目变动原则
条目变动指不同轮次调查问卷中指标条目的增加或删除。条目增加或删除应事先制定严格的标准，如果第一轮问卷反馈的条目与以往不重复，建议全部纳入下一轮问卷调查中；若需舍弃一些指标，应该在研究方案中明确说明剔除标准。
10。8 应答率保证
Delphi调查下一轮的参与者是上一轮调查的完成者，轮次间若出现不应答，则会影响结果。建议从以下方面提高应答率。（1）问卷条目清单不要过长，10分钟以内可以评完为宜；（2）整个调查时间跨度从第一轮开始到最后一轮结束不要太长，1-2个月为宜；（3）调查的时段应避开大型节假日，如寒假、暑假等；（4）通过邮件、短信等方式提醒后进者，防止遗忘或信息丢失；（5）针对患者，优先请其负责医生进行问卷调查，提高依从性；（6）在致谢部分对参与研究人员表达谢意。

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