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(收稿日期:2008-09-10)
文章编号:1007-4287(2009)08-1128-06
结肠癌相关肿瘤标志物及临床意义
唐素玫，杨铁生审校
(北京大学人民医院检验科免疫室，北京100044)
  结肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年大约新增一百万的结肠癌患者有五十万左右的结肠癌患者死亡[1]。结肠癌的发生发展是因为一系列遗传性改变累积而成，包括癌基因、抑癌基因和DNA 修复基因的改变[2]。在散发性结肠癌中，这些基因的改变是必要的，主要可能是由一些外源性或者内源性的致癌物质引起的。相反，在一些肿瘤结合征比如家族性结直肠息肉结合征(FAP)和遗传性非息肉病性结直肠癌(H NPCC)中，这些基因的改变是遗传获得的[3]。在家族性结直肠息肉综合症中，是由于APC基因的胚系突变造成腺瘤样息肉；而遗传非息肉病性结直肠癌则是由于DNA修复基因的突变造成遗传性改变加性累积从而增加癌症发生的风险。近年来出现了很多有可能用于结肠癌的标志物，这些标志
物可以在血清、组织和粪便中检测到，从而对结肠癌的早期诊断和预后给予一定的指导作用[4-6]。本综述系统地阐述了结肠癌的各种标志物以及其临床意义。
1　血清标志物
1.1　癌胚抗原(CEA)　1965年，研究者首次报道CE A与结肠癌具有相关性[7]。CE A是一种大分子糖蛋白，正常的结肠上皮细胞并不存在CE A，而在约
90%的侵袭性结肠癌患者体内都能检测到。CE A存在于正常胚胎组织、胰腺细胞和肝细胞；在吸烟者、妇女、胰腺炎、溃疡性结肠炎中CE A可以升高[8]。CE A目前是唯一一个推荐用于结肠癌患者常规临床检测的分子标志物。手术前检测可以预测患者的预后；手术和后检测可以用于监测复发和效果[9]。
1976年,Herra等人首次发现结肠癌术前检测血清中CE A的水平与肿瘤分期相关[10]。接下来的研究进一步证实CE A可以作为判断结肠癌预后的工具。Wiratkapun等人发现术前血清CE A浓度>5ng/ ml的结肠癌患者的5年无病生存率明显低于术前血清CE A浓度<5ng/ml的患者，并且结肠癌的5年复发率也明显增高。在其研究的261例结肠癌患者中，术前血清CE A浓度1ng/ml没有一例患者复发[11]。对于2230例结肠癌患者的一项大规模回顾性研究也证实术前血清CE A浓度是影响患者生存期和复发的独立预后指标[12]。统计分析3283例结肠癌病人的七项非随机检测结果(CT、血清CE A、胸部X光片、血液
化学、肠镜和肝脏B超等)，发现血清CE A是唯一一个能影响患者总生存、转移和复发的指标[13]。另一项对于1342例结肠癌患者的回顾性研究发现，加强复查可以明显降低患者的死亡率和检测到早期转移[14]。因此，结肠癌患者术后，前两年每隔3个月而后每隔6个月应常规检测血清CE A的浓度。
1.2　其他血清标志物　C A19.9、C A242、C A50和TI MP21也是临床常见的用于判断结肠癌预后的血清标志物，但是特异性和灵敏性都远远不及CE A。建议与CE A联合检测，可大大提高特异性和灵敏性。
2　粪便中的标志物
2.1　粪便隐血实验　粪便隐血实验广泛用于结肠癌的筛查[15]，常规有两种检测方法：愈创木脂检测法和免疫化学方法。统计分析提示粪便隐血实验可能降低约20%结肠癌发病率和16%死亡率[15]。
粪便隐血实验筛查结肠癌优势和局限性见表1。
表1　粪便隐血实验应用于结肠癌筛查的优势和局限性优势：局限性:
能够筛查整个结直肠灵敏性差，结肠癌阳性率只有40%-85%
非侵袭性特异性低
简单、快捷、便宜受食物和药物影响大，容易出现假阳性
可以用于广泛筛查间歇性出血需重复检测，增加检出率2.2　粪便DNA突变检测　粪便DNA突变检测可以从患者排泄物中检测到脱落结肠上皮细胞中突变或者异常的DNA。由于结肠癌的发生和发展并不是由一个基因的改变所致，常常需要检测一系列DNA标志物。其中最常检测的标志物包括突变的K2ras基因、突变的APC基因、突变的P53基因和微卫星多态标志物BAT226[16-19]。
有报道粪便DNA突变检测对于筛查结肠癌具有95%的特异性，却只有60%-90%的敏感性[20]。为了更好的比较粪便DNA突变检测和粪便隐血实验,Im periale等人开展了一项大规模的人研究[21]，对5486例人进行结肠癌的筛查。共发现31例侵袭性结肠癌,DNA突变检测发现了16例，而隐血实验只发现了4例(P=0.003)；在发现的71例侵袭性结肠癌和高分化腺瘤中,DNA突变检测发现了31例，而隐血实验只发现了10例(P<0.001)；在肠镜检测阴性的人中,DNA突变检测的特异性为94.4%，而隐血实验特异性为95.2%。结果揭示尽管粪便DNA突变检测和粪便隐血实验对于结肠癌的检出率都不到50%，但是相对于隐血实验,DNA 突变检测具有较高的敏感性[21]。因此,DNA突变检测比隐血实验更适用于结肠癌的筛查，有助于降低结肠癌的死亡率。粪便DNA突变检测用于筛查结肠癌的优势和局限性见表2。
表2　粪便DNA突变检测应用于结
肠癌筛查的优势和局限性
优势：局限性：不受食物和药物的限制需要大量排泄标本
比隐血实验更精确价格昴贵
也可以用于检测胃癌和胰腺癌操作复杂
不需要重复检测
某些基因突变也出现
正常结肠组织中
3　组织标志物
血清标志物主要用于监测结肠癌术后是否复发，粪便中标志物的检测主要用于结肠癌的筛查，而组织标志物则具有有效的预后和预测价值。下面将主要讨论结肠癌中的主要组织标专物。
3.1　胸苷酸合成酶(TS)　胸苷酸合成酶是生物体内催化胸苷酸合成所必需的酶，催化细胞内脱氧尿嘧啶转化为脱氧胸嘧啶，这是细胞内合成新的胞腺嘧啶唯一来源[22]。胸苷酸合成酶是潜在的预测结肠癌预后和化疗疗效的标志物。
胸苷酸合成酶能预测结肠癌化疗疗效的基本原
seifert理：胸苷酸合成酶是结肠癌的一线药物(氟尿嘧啶、52氟尿嘧啶、52氟脱氧尿苷、抗叶酸合成剂和雷替曲塞)的关键靶分子[24]。尽管52氟尿嘧啶广泛用于结肠癌，却只对约20%的晚期患者有疗效[23]。因此，需要一个标志物来预测患者是否对于该药有效，以避免不必要的费用和化疗产生的副作用。
临床前研究表明胸苷酸合成酶的高表达与52氟尿嘧啶的耐药相关[24]。大量的临床回顾性研究结果也表明，结肠癌组织中胸苷酸合成酶的高表达与52氟尿嘧啶的耐药以及52氟尿嘧啶化疗后预后不佳相关[25-27]。但是上述临床研究所采用的病例数较小不足以证实其显著的相关性。
为了更进一步证实胸苷酸合成酶的表达与患者预后的相关性,O opat等人做了系统的回顾性研究和综合分析[27]，囊括了13项临床研究887例中晚期结肠患者，所有的患者都使用了胸苷酸合成酶抑制剂。统计结果提示，对于使用了胸苷酸合成酶抑制剂的中晚期结肠癌患者，检测结肠癌相应转移灶中的胸苷酸合成酶的表达有助于判断患者的预后，转移灶中高表达胸苷酸合成酶的患者预后不良。
尽管有研究表明，结肠癌组织中胸苷酸合成酶的高表达与患者的不良预后相关，并且决定了患者对52氟尿嘧啶的敏感性[28]。然而也有研究报道，结肠癌中胸苷酸合成酶的表达与患者对52氟尿嘧啶的敏感性无关[29]。结肠癌原发灶中胸苷酸合成酶的低表达与52氟尿嘧啶化疗后患者的不良预后相关[30]。
综上所述，目前胸苷酸合成酶对于结肠癌预后和化疗疗效的影响存在争议，所以并不推荐将其作为常规判断结肠癌患者预后和预测患者对52氟尿嘧啶的疗效的指标。
3.2　微卫星不稳定性(MSI)　微卫星(Microsatel2 lite)又称“简短串联重复”，是由2-5个碱基对不断重复而成的DNA片断[31]。人类DNA序列中最常见的微卫星是胞嘧啶和腺嘌呤(C An)的重复序列，约有数万个之多。微卫星不稳定性是指由于复制错误引起的简单重复序列的增加或丢失，目前认为主要是错配修复基因(M MR)功能缺陷所致。
结肠癌中微卫星不稳定性的检测应用主要有三方面，即作为遗传性非息肉病性结直肠癌的指定标志物，用于预测散发性结肠癌患者的化疗疗效和预后判断。
P opat等针对结肠癌病人微卫星不稳定性与预后的关系展开了系统的回顾性研究，汇总分析了7642例病人，其中1277例带有微卫星不稳定性[32]。统计结果提示，带有微卫星不稳定性的病人预后较好，这种情况见于Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期结肠癌患者。主要原因可能是微卫星不稳定阳性的结肠癌患者体内局部活化淋巴细胞的渗入和低频率的远端转移[33]。
体外研究结果显示，相比微卫星稳定的结肠癌细胞，带有微卫星不稳定的结肠癌细胞对52氟尿嘧啶的敏感性较差[34,35]。与此结果一致,Ribic等也报道带有微卫星不稳定的Ⅱ和Ⅲ期的结肠癌患者经52氟尿嘧啶联合左旋咪唑的化疗后病情没有明显改善，而不带有微卫星不稳定的患者经化疗后生存期有显著
的提高[36]。但也有研究报道，微卫星不稳定阳性的结肠癌患者对52氟尿嘧啶的化疗更敏感，能明显改善患者的预后[37,38]。由此可见，目前的研究结果并不统一，存在很大的分歧，需要进一步的研究来证实微卫星不稳定是否可以作为预测结肠癌患者对52氟尿嘧啶的疗效的标志物。
3.3　P53　抑癌基因P53编码一个转录因子，并通过调节基因的表达影响细胞的增殖、凋亡、血管形成和基因组的稳定性[39,40]。在约50%的结肠癌中存在着P53基因的突变，主要出现在第5-8个外显子。这些突变多发生在从结肠上皮不典型增生到侵袭性结肠癌的转化阶段。
检测P53的突变主要有两种方法，采用免疫组化的方法检测突变的P53蛋白和采用DNA测序的方法检测突变的P53基因。有研究发现检测方法的不同会影响研究结果，免疫组化的研究结果只有60 -85%与DNA测序一致[41]。
至少有35项研究结果均表明，突变的P53与结肠癌患者的不良预后相关[42]；但是也有不少于24项研究结果显示，突变的P53对患者的预后无影响。Munro等通过对168项研究结果囊括18776例结肠癌患者进行回顾性研究发现[43]，突变的P53能够增加结肠癌患者的死亡率，这种效应在预后较好的患者中更加明显；并且结果不因为检测突变P53的方法的不同而不同，免疫组化和DNA测序的统计分析结果一致。Russ o等也对3583例结肠癌患者做了相似的汇总研究[44],P53突变位于第5位外显子的患者预后不良；野生型P53的患者化疗后比不化疗的患者预后好。
突变的P53对结肠癌患者预后的影响目前还存在争议，缺乏检测突变的P53的标准方法，这些都限制了P53的临床应用。因此，目前并不推荐将突变的P53作为判断结肠癌患者预后的生物学指标。
4　结肠癌易感性的检测
约15%的结肠癌的发生是由于遗传或者家族遗传[3]，遗传因素使得罹患结肠癌的风险显著增高，最常见家族性结直肠息肉综合征和遗传性非息肉病性结直肠癌。
4.1　家族性结直肠息肉综合征　家族性结直肠息肉综合征是一种常染体显性遗传病，遗传此病的患者成年后结直肠内的息肉数以千计，并会进一步发展成为结直肠癌。人中的发病率约为1/8000 -1/14000，占结肠癌患者的015%[45]。典型家族性结直肠息肉综合征将不可避免的发展为结直肠癌，不经的平均生存寿命为39岁。将结直肠内的息肉数目小于100的称为轻型家族性结直肠息肉综合征，该类患者发展成为结直肠癌的概率为80%，平均生存年龄70岁，通常发展为结直肠癌的时间比典型的家族性结直肠息肉综合征晚12年[45]。
约为70%-80%的典型家族性结直肠息肉综合征存在APC基因的胚系突变。约1/3的有义突变集中中发生在第1061至1309位密码子[46]，其余散布在第200至1600位密码子。轻型家族性结直肠息肉综合征通常是APC基因5′起始端或3′末端突变造成的[47]。
筛查家族性结直肠息肉综合症应该从家族史开始，对于疑似家族性结直肠息肉综合征的患者进行APC基因检测，即可以明确诊断又能评估无症状的其他家庭成员的患病风险。大部分专家都推荐，对于典型家族性结直肠息肉综合征的家庭成员,APC 基因检测应该从10-12岁开始[48,49]。
4.2　遗传性非息肉病性结直肠癌　遗传性非息肉病性结直肠癌又称Lynch综合征，是一种常见的常染体显性遗传性疾病，在人中的发病率为1/ 1000左右，约占所有大肠癌的1%-5%[50,51]。患者的一生有70%-80%的可能性会发展成为结肠癌，女性患者40%-60%的可能性会发展成为子宫内膜癌。携带者也有15%的可能性会发展成为卵巢癌、胃癌和神经系统肿瘤[50-52]。
DNA错配修复基因的突变包括MSH2、M LH1和MSH6的突变，是引发Lynch综合征的前提条件[50,51,53]。至少80%的由于DNA错配修复基因引发的Lynch综合征是源于MSH2和M LH1的突变。这些基因的突变将导致特异错配修复酶的表达，可以用免疫组化的方法检测到。微卫星不稳定性在90%以上的Lynch综合征患者中都能检测到。因此微卫星不稳定性是Lynch综合征的一个特点，是筛查Lynch综合征的遗传检测中最重要的一环。
DNA错配修复基因的突变导致异常蛋白的生成或者正常蛋白的缺失，因此，免疫组化可以用于检测特异错配修复酶的表达。目前，微卫星不稳定性的检测和免疫组化已经成为研究DNA错配修复基因胚系突变最常见的检测手段[54-58]。微卫星不稳定性的检测比免疫组化更灵敏，但是操作复杂，需要标本
量较大，存在假阴性。免疫组化简单、实用，能直接检测相关基因的表达，但是难以标准化。因此，推荐两种方法联合检测用于Lynch综合征的诊断[59-61]。
对于疑似Lynch综合征的患者应该首先进行遗传咨询，接着进行微卫星不稳定性的检测；如果为阳性，继续进行MSH2、M LH1和MSH6的突变检测[62]。如果确定为遗传性非息肉病性结直肠癌，就应该进行结肠镜检，并且每隔两年复查一次[62-63]。不同的随访研究都表明，每隔三年进行一次筛查，能明显降低遗传性非息肉病性结直肠癌的发病率和死亡率[64,65]。
虽然微卫星不稳定性是遗传性非息肉病性结直肠癌的标志物，但是不能用于最终的诊断，因为约10%遗传性非息肉病性结直肠癌患者不存在微卫星不稳定性，而在15%的散发结肠癌中也能检测到[50,51]。散发结肠癌中的微卫星不稳定不是因为DNA错配修复基因的突变，而是M LH1基因的沉默所导致的[66]。
5　展望
上述这些结肠癌标志物，特别是分子标志物，还没有统一的标准检测方法，得出的结果还有予盾的地方，大多数在目前还处于研究观察阶段。理想的肿瘤标志物应具有高度敏感性及特异性，并能用于进行病程追踪和反应，对预后进行评估，并有助于早期发现转移和复发，至今没有任何一个标志物有如此优越的特点。对于某一特定的肿瘤测定，可同时选择几种特异性较高的指标，互相补充，提高
诊断的阳性率。对于诊断型标志物应当具有分泌功能，可以通过简单无创的血清学检测进行筛查和诊断，作为靶标应是在结直肠癌中表达频率高、组织选择性好、在结直肠癌发生和发过程中发挥重要功能的分子标志物。相信随着现代生物学技术手段对蕴涵在结直肠癌中的肿瘤标志物的不断揭示，必将推进结直肠癌的早期诊断和有效，从而改善结直肠癌的预后状况。
作者简介：唐素玫，女,27岁，北京大学人民医院住院医师，硕士研究生，主要从事肿瘤标记物和自身免疫病抗体检测研究。
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