胶质疤痕研究新进展
朱舟综述 王伟，杨渝珍审校
【收稿日期】 2004202219
【作者简介】 朱舟(19782)，女，湖北监利人，在读博士，主要从事神经康复方面的研究。
(华中科技大学同济医学院同济医院神经科，湖北武汉430030)
【摘要】 胶质细胞活化、增生以致胶质疤痕形成，在神经系统疾病的发生发展过程中早期发挥营养、保护作用，但晚期阻碍神经元和神经纤维的再生，加重神经系统的损害。综述胶质疤痕的形成、与神经系统疾病的关系及调控，对充分发挥胶质细胞有益功能，减少其损害性有重要意义。
【关键词】 胶质疤痕；神经系统疾病；星形胶质细胞
【中图分类号】 R49;619.6 【文献标识码】 A 【文章编号】 10012117(2004)0320136204
神经胶质细胞数量巨大，在中枢神经系统中其总数比神经元要高数十倍，其功能越来越受到人们的重
视。在神经系统损伤区的坏死产物被吞噬细胞清除后，坏死区的空隙被大量星形胶质细胞(AS )和少量
少突胶质细胞、纤维母细胞等的突起充填形成胶质疤痕，这一修复过程维持和重建了中枢神经系统的完整性，并使其与外界环境隔离，避免受感染。然而，胶质疤痕可阻碍轴突再生，甚至引起癫痫。现就胶质疤痕的形成、与疾病的关系及其调控予以综述。1 胶质疤痕的形成
胶质疤痕形成是很复杂的生理过程，有胶质细
胞、免疫细胞和神经元的参与。在中枢神经系统损伤区的神经细胞死亡的同时，小胶质细胞和外周的单核细胞(包括巨噬细胞)、中性粒细胞向损伤灶周围募集，其他如通常存在于中枢神经系统表面的软脑膜细胞及纤维母细胞也向损伤灶迁移，并成为胶质基质层的组成部分。损伤引起了炎性反应，活化的炎性细胞释放细胞因子，从而促进了损伤部位AS 的增殖，损伤部位神经前体细胞增殖并向AS 的分化，损伤远隔部位AS 向损伤部位的迁移，最终形成胶质疤痕。
目前有关AS 的激活、形态的异常、有丝分裂的产生、动力相的改变等机制正在研究阶段。许多损伤因子可通过酪氨酸激酶途径，细胞外信号激酶1/2途径、PTH/PTHrP 受体cAMP 信号传递等途径激活AS 增殖。研究表明参与胶质疤痕形成的细胞
因子有转化生长因子β(TGF 2β)、碱性成纤维生长
因子(bF GF )、成纤维生长因子22(F GF 22)、成纤维
生长因子受体21(F GFR1)[1]、IL 21β、IL 26[2]、
结缔组织生长因子(CTGF )[3]、胶质细胞成熟因子、血栓素、表皮生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素及内皮素等。
2 胶质疤痕与神经系统疾病
很多神经系统疾病都因脑或脊髓损伤，在病变晚期有不同程度胶质疤痕形成，包括脑血管疾病，脑或脊髓外伤、脱髓鞘疾病，许多中枢神经系统感染也有反应性胶质细胞增生及胶质疤痕形成，胶质疤痕更是很多难治性癫痫反复发作的病因。
seifert211 胶质疤痕与癫痫 在局限性癫痫时，海马表现
为相当多的细胞丢失，而且由于胶质细胞的增生聚集而变硬。O ’C onnor 等[4]用全细胞膜片钳技术研究颞叶癫痫患者细胞中Na +通道的表达及产生类似动作电位的能力，发现MTL E 癫痫灶星形胶质细胞静息膜电位存在明显去极化(约-55mV )，且表现出更强的河豚毒敏感性Na +电流，其Na +通道密度比非癫痫灶细胞高66倍，这可能导致星形胶质细胞产生类似动作电位的反应，说明星形胶质细胞在癫痫灶神经元高兴奋性的产生中可能起重要作用[4]。
细胞外K +浓度增加可引起和维持癫痫发作。星形胶质细胞的内整流K +(K ir )通道有缓冲细胞外K +的
重要作用。Schroder 等[5,6]对耐药性颞叶癫痫患者手术标本海马切片的研究中发现，在硬化组织中星形胶质细胞的内整流K +电流密度明显减小。这种星形胶质细胞功能缺损，再加上癫痫诱发的细胞外空间缩小，可导致间隙K +缓冲障碍，致使活动性依赖的K +释放后，引起星形胶质细胞和神经元强大而持久的去极化，导致癫痫的产生和传播。212 胶质疤痕与中枢神经系统损伤修复、重建 胶
质疤痕是中枢神经系统受损或病理过程的普遍性结
果，被认为是一种修复过程：维持和重建中枢神经系统的完整性，并使其与外界环境隔离，避免受感染的危险，并有营养及支持等抗损伤作用。有研究显示，用选择性胶质毒素(FC)破坏大鼠胶质细胞后，能产生类似于局灶脑缺血半暗带的多种病理生理变化，并且神经元对扩散抑制波呈高度易损性。星形胶质细胞在损伤早期主要是合成和释放多种神经营养因子，如神经生长因子(N GF)、睫状神经营养因子(CN TF)、胶质源性神经生长因子(G DN F)、bF GF、血小板源性生长因子(PD GF)、胶质细胞成熟因子(GMF)等，此外，星形胶质细胞还能分泌许多细胞外基质成分如层粘连蛋白(LN)、纤维连接蛋白、神经细胞粘附分子(NCAM)、N2cadherin、胶质细胞源性粘连蛋白(NgCAM)等，这些物质能保护神经元并促进神经突起的生长。
然而，成熟中枢神经系统中，胶质细胞增殖，特别是胶质细胞的过度增殖会严重影响中枢神经系统的修复与再生:①胶质细胞过度增生可形成微血管套、压迫微血管、影响血液供应;②胶质细胞(主要是星
形胶质细胞)增殖达到成熟期结构型胶质细胞时，在诱导期所具有的多种有益功能逐渐消失，反而分泌有害因子，影响神经再生，同时形成机械或化学性胶质屏障，阻碍轴突的生长。反应性星形胶质细胞还能产生大量NO，通过对大分子特别是DNA的修饰产生毒性作用，可导致神经元的迟发性坏死。
最近的研究发现疤痕组织中有一种抑制因子膜损伤聚糖(IMP)，可使生长锥塌陷，可能是阻止中枢神经纤维不能延伸的原因。用免疫双标法证实IMP 和神经元标记物共存，也与GFAP在反应性星形胶质细胞中共存。神经元与AS共同培养时，机械性损伤可导致AS肥大，而在损伤区及其周围，神经元胞体及轴突都出现缺失，反应性AS对神经元表现为抑制作用[7]。在中枢神经系统慢性胶质疤痕中的活性AS 表达硫酸软骨素蛋白多糖(CS2GPS)、phosphacan、neu2 rocans和N G2局限在激活的星形细胞区，它们在体外可抑制轴突生长[8,9]。GFAP也是一种轴突抑制蛋白。Menet等[10]用GFAP基因敲除小鼠AS与野生型神经元共同培养发现：基因敲除AS表现了很多未成熟细胞的特征，可增进细胞间接触及分泌扩散因子，极大地促进神经元存活及轴突生长。因此,GFAP 的表达能够改变AS的生物化学特性，而影响其对神经元轴突生长的允许作用。
3 胶质疤痕形成的调控
311 抑制细胞外基质 胶质疤痕成份混杂，由各种细胞及细胞外基质组成，包括AS、小胶质细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、少突胶质细胞、内皮细胞、蛋白多糖及层粘蛋白的基质膜(BM)等。其中,BM
在损伤区的沉积对轴突再生起主要的抑制作用。用DP Y 抑制Coll IV三螺旋合成，可使Coll IV阳性基质膜减少，并伴有大量轴突再生。除Coll IV外,BM还包括50多种成份,Coll IV沉积减少可能间接影响其余BM成份，造成BM缺损，生长抑制因子无法锚定在BM上，从而减少对轴突的抑制[11]。
Rho/ROC K信号通路能调节软骨素硫酸蛋白多糖(CSP Gs)对神经轴突再生的抑制作用。用Rho GTP酶抑制剂C3转移酶或Rho激酶抑制剂Y27632在体外能拮抗CSP Gs对轴突再生的抑制作用，并且用C3转移酶和Y27632干预后Te38(一种明确的CSP Gs抑制剂)表达上调[12]。
312 抑制与胶质疤痕形成有关的细胞因子 AS在遭受损伤后，可产生各种生长因子及细胞调节因子，其中包括胰岛素样生长因子I(IGF2I)及其结合蛋白。Fernandez等[13]研究了IGF2I对胶质增生的调控。在小脑皮质注射神经毒性物质32乙酰吡啶可诱发胶质增生，用IGF2I受体类似物或IGF2I反义寡核苷酸抑制内源性IGF2I的活性，则反应性星形胶质细胞数量明显增加；反之，如果注射内源性IGF2I，则GFAP阳性星形胶质细胞数量明显减少。可见,IGF2I可调控反应性星形胶质细胞增生。
TGF2β是一种纤维生成因子，与中枢神经系统纤维形成及功能缺损有关。核心蛋白多糖能有效抑制TGF2β的活性。大鼠脑损伤后，连续14d在脑室内注射核心蛋白，共10μl，结果形成胶质疤痕的各因素(包括基质沉积、胶质局部被膜以及炎症反应)都有所减弱，表明核心蛋白可用于中枢神经系统胶质增生性疾病，有助于保持神经系统功能完整性[14]。
另有一些研究人员设想通过改变由损伤引起的炎症反应来降低胶质疤痕的形成及其继发损害。糖皮质激素能结合神经元和胶质细胞某些基因的特异性糖皮质激素结合位点导致神经细胞功能的变化。Li等[15]发现，局部应用糖皮质激素，可减轻脑皮层损伤灶的胶质反应及基质层的形成。脑皮质损伤后局部立即给予糖皮质激素，能明显降低1周后胶质疤痕的形成，还发现即使在脑损伤后数周，干预组的皮质胶质疤痕也明显低于对照组。
313 对AS骨架蛋白的抑制 用反义GFAP mR2 NA转染的AS细胞株虽表达AS细胞的一些特性，但由于不再表达GFAP，其突起则不再伸长或再生,
表明GFAP的表达增强不仅是反应性胶质化的一个现象，而且是胶质疤痕形成的必要条件。反义GFAP mRNA使GFAP表达降低,G AP243表达增加。抑制GFAP合成,AS形态转变被阻断，其增生被抑制，损伤区附近神经元得以保存，且有轴突生长出现，其机制可能与AS的细胞外基质分子分泌变化有关[7]。
在成年大鼠的损伤部位，用腺病毒作为载体导入疱疹胸腺嘧啶核苷激酶(HT K)基因在星形细胞的GFAP启动子下游，当星形细胞活化后，在激活GFAP基因启动区同时，也上调了HT K酶的表达，此时与32二羟222丙氧甲基鸟嘌呤(GCV),HT K酶结构发生改变，就具有了特异性AS毒性，部位胶质疤痕形成障碍，并有CD45阳性的白细胞侵入增加(数量为干预前的25倍)、血脑屏障修复障碍、潜在神经元退化(可能由谷氨酸聚集引起)和局部明显神经轴突再生。通过这种基因也能达到抑制胶质疤痕形成的作用[16]。
314 细胞周期方面对胶质增生进行调控的研究 有文献报道，新生的AS是胶质疤痕中AS的主要来源，而并非远隔部位星形细胞的活化和迁移[17]。胶质细胞过度增殖的机制主要在于细胞周期调控的改变:①细胞周期进展并出现超常速运转，而细胞周期调节抑制因素作用减弱，细胞不断分裂;②胶质细胞特别是AS接触抑制功能减退，这都与胶质疤痕的形成有关，因此通过调控细胞周期来干预神经胶质细胞的过度增殖十分重要。
来自p27基因缺失小鼠的高密度培养的AS 中，其增生型细胞的数量高于野生型小鼠，而且p27缺乏小鼠在皮质损伤后，其胶质增生持续时间更长；利用腺病毒作为载体使p27过度表达可抑制AS的增生，同时还伴有细胞周期素A的下调，表明p27有助于增强AS的接触抑制并终止其增生[18]。315 清除AS L2α2氨基乙二酸(L2AAA)是能特异性杀死AS的化学物质。近年来，研究表明L2AAA被直接注射到正常杏仁体内2d后，注射区星形细胞消失;7d后，损伤灶周围星形细胞数量明显缺失且该区域呈CSPG免疫反应阳性表达明显降低[19]。
综上所述，对于胶质疤痕的形成及调控机制，研究人员已取得了一定的认识。但如何选择最佳的干预时机和干预方式，使胶质细胞充分发挥其保护作用而又抑制其有害作用，最大限度地保存和恢复神经功能，仍是亟待解决的重要课题。
【参考文献】
[1] Smith C,Berry M,Clarke WE et al.Differential ex2
pression of fibroblast growth factor22and fibroblast
growth factor receptor1in a scarring and nonscarring
model of CNS injury in the rat[J].Eur J Neurosci,
2001,13(3):443～456.
[2] Levis on SW,Jiang F J,Stoltzfus OK et al.IL262type cy2
tokines enhance e pidermal growth factor2stimulated astrocyte
proliferation[J].G lia,2000,32(3):328～337.
[3] Hertel M.Connective tissue growth factor:a novel player
in tissue reorganization after brain injury[J]1Eur J Neu2
rosci,2000,12(1):376～3781
[4] O’Connor ER,S ontheimer H,S pencer DD et al.Astro2
cytes from human hippocampal epileptogenic foci exihibit
action potential2like responses[J].E pilepsia,1998,39
(4):347～354.
[5] Schroder W,K euser SH,Seifert G et al.Function and
molecular properties of human astrocytes in acute hip2
pocampal slices obtained from patients with temporal
epilepsy[J].E pilepsia,2000,41:181～184.
[6] Heinemann U,G abriel S,Jauck R et al.Alterations of
glial cell function in temporal lobe epilepsy[J].Epilepsi2
a,2000,41:185～189.
[7] Lefrancois T,Fages C,Pesehanski M et al.Neuritic
outgrowth associated with astroglial phenotypic changes
induced by antisense glial fibrillary acidic protein
(GFAP)mRNA in injured neuron2astrocyte cocultures
[J].J Neurosci,1997,17(11):4121～4128.
[8] Mckeon RJ,J urynec MJ,Buck CR.The chondroitin
sulfate proteoglycans neurocan and phosphacan are ex2
pressed by reactive astrocytes in the chronic CNS glial
scar[J].J Neurosci,1999,19(24):10778～10788. [9] Krautstrunk M.Increased expression of the putative ax2
on growth2repulsive extracellular matrix molecule,ker2
atan sulphate proteoglycan,following traumatic injury of
the adult rat s pinal cord[J].Acta Neuropathol(Berl),
2002,104(6):592～6001
[10]Menet V,G imenez Y,Ribotta M et al.Inactive of the
glial fibrillary acidic protein gene,but not that of vi2 mentin,improves neuronal survial and neurite growth by modifying adhesion molecule expression[J].J Neurosci, 2000,21(16):6147～158.
[11]Stichel CC,Niermann H,D’urso D et al.Basal mem2
brane2depleted scar in lesioned CNS:characteristics and relationship with regenerating axons[J].Neuroscience, 1999,93(1):321～333.
[12]Monnier PP.The Rho/ROCK pathway mediates neurite
growth2inhibitory activity associated with the chondroitin sulfate proteoglycans of the CNS glial scar[J].Mol Cell Neurosci,2003,22(3):319～3301
[13]Fernandez AM,G arcia2Estrada J,G arcia2segural LM et
al.Insulin2like growth factor I modulates c2fos induction and astrocytosis in response to neurotoxic insult[J].Neu2 roscience,1997,76(1):117～122.
[14]Logan A,Baird A,Berry M.Decorin attenuates gliotic
scar formation in the rat cerebral hemis phere[J].Exp
Neurol,1999,159(2):504～510.
[15]Li M,Shibata A,Li C et al.Myelin2associated glyco2
protein inhibits neurite/axon growth and causes growth cone collapse[J].J Neurosci Res,1996,11:632～646. [16]Bush TG.Leukocyte infiltration,neuronal degeneration,
and neurite outgrowth after ablation of scar2forming,re2 active astrocytes in adult transgenic mice[J].Neuron, 1999,23(2):297～3081
[17]K ernie SG,Erwin TM,Parada L F.Brain remodelin g
due to neuronal and astrocyte proliferation after controlled
cortical injury in mice[J].Journal of neuroscience re2 search,2001,66:317～326.
[18]K onguchi K,Nakatsuji Y,Nakayama K et al.Modula2
tion of astrocyte proliferation by cyclin2dependent kinase inhibitor p27kip1[J].G lia,2002,37(2):93～104. [19]Mc Graw J,Hiebert GW,Steeres JD et al.Abstract
from the Asia Pacific symposium on neural regeneration.
The glial toxin L2alpha2aminoadipic acid selectively re2 moves reactive astrocytes after spinal cord lesion[J].Int J Dev Neurosci,1998,16:582～5821
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回复者中，男性占34.5%(平均年龄为51.2岁)，女性65.5%(平均年龄为50.4岁)。A、B2组在年龄和性别上十分相似且均具有典型腰背痛。有7例打电话到外科，说明他们不再需要评定，因为他们的症状已好转，其中A组6例,B组1例。
211 患者的满意度 A组的平均满意度得分(74.16分)高于B组(63.39分)(P<0.001)。A组最低得分(61分)比B组(33分)更高。
212 患者的回应
21211 减轻症状 患者首先回答通过这种方式是否能帮助缓解病情。约85%患者认为通过接受电话建议可使他们感觉好一些;86%同意或非常同意与物理师通话后感觉好一些，显示电话建议在改善背痛症状和提供心理安慰方面有巨大潜力。2.212 依从性 只有3%患者称他们没有完全按照建议去做，这可能是由于他们认为没有必要或不能获得新的信息，或是错误理解，或忘记了所给予的建议。同时，只有少数患者提到电话建议有用，只要师有时间给予指导，患者就有时间去做。有可能大多数参与者没有真正按照所提的建议去做，只是他们没有说出来。
21213 记忆 结果显示患者对建议的记忆水平很高。85%～95%患者能正确回答所给他们的建议。
3 讨论
电话咨询服务作为保健介入的一种方法，日益流行起来，它提供了一个易获得、方便和回应快捷的服务，从而满足患者不断增长的需要，且为患者提供自己在家的机会，但目前尚无物理咨询服务的试验报告。本研究根据患者满意度和对患者提供心理安慰、实际帮助和服务态度等的改善，减少医护人员的出诊、缩短排队时间、减少开支、提供优质服务等方面支持对背痛患者的电话建议。
PSHCPS是一种有效测量患者在本研究中提到的早期疗效的工具，但满意度不能作为整个测量的依据，
因为它还应包括对一般医护人员的满意、实践和理疗服务等方面。这里不能将电话咨询服务满意度与PSHCPS相分离。
Marsh教授认为，所有研究者应向她提供自已所有的原始数据以便其能够进一步验证该量表的有效性。在本研究中所采用的PSHCPS就是依据其他研究所提供的原始数据新修订的，这使研究所采用的工具充分、可信且有效。但是，依据Marsh教授的学识，在原则范围内还不能通过本文所得出的结论来验证工具的可靠性。她在HPS最先研究的论文中陈述了当在其他学科(专业)，例如物理，使用HPS评估患者满意度时，有必要进一步确定该量表的一致性。
本研究中,Marsh教授通过对原始数据信度和效度测试，证实了该量表在实验组和对照组之间的差异有高的信度和效度。她现在将研究的有效结果用于阐明满意度在HPS理疗和护士测评中的运用。
有关电话咨询服务的下一步研究将评估这种服务应用于的效用和在一般实践中的工作量。不可避免地，有很多因素限制了这一技术在保健服务中应用，如患者的亲自出席、面对面的互动和可能存在的交流困难以及由此所导致的误解。这种保健方法也限制了能获得这种技术的患者，在英国少数人没有电话，大部分人没有电脑或不会使用电脑。
大量的研究还将验证满意度与年龄、性别或社会阶层、不同地域(如城市、城镇、乡村等)之间的关系。由于本研究样本量太小，其结果尚需进一步探讨。
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