血清 TNF-α、IFN-γ、IL-6水平与慢性病贫血的关系
王恒石;胡喜梅;周水阳;柯金
【摘 要】目的：探讨血清TNF-α、IFN-γ、IL-6水平与慢性病贫血（ ACD）的关系。方法选择ACD患者24例（ ACD组）、缺铁性贫血（ IDA）患者16例（ IDA组）、正常健康志愿者16例（对照组），比较各组TNF-α、IFN-γ、IL-6及血清铁（ SI）、铁蛋白（ SF）、血红蛋白（ Hb）、CD8＋T细胞比例。分析ACD组TNF-α、IFN-γ、IL-6水平与SI、SF、Hb、CD8＋T细胞比例的关系。结果与对照组比较，IDA组Hb、SI、SF及ACD组Hb、SI明显下降（P均＜0．05），ACD组SF明显升高（P＜0．05）。与对照组、IDA组比较，ACD组TNF-α、IFN-γ、IL-6水平明显升高（P均＜0．05）。 ACD组TNF-α、IL-6水平与SI、Hb呈负相关（P均＜0．05），TNF-α、IFN-γ、IL-6水平与SF呈正相关（P均＜0．05）。 ACD组TNF-α、IFN-γ、IL-6水平与CD8＋T细胞比例无相关性（P均＞0．05）。结论 TNF-α、IFN-γ、IL-6参与了ACD的发生和发展，是造成并加重ACD的重要因素。
【期刊名称】《山东医药》
【年(卷),期】2014(000)045
【总页数】3页(P79-80,81)
【关键词】贫血;肿瘤坏死因子;干扰素Ⅱ型;白细胞介素6
【作 者】王恒石;胡喜梅;周水阳;柯金
【作者单位】上海市松江区中心医院，上海201600;上海市松江区中心医院，上海201600;上海市松江区中心医院，上海201600;上海市松江区中心医院，上海201600
【正文语种】中 文
【中图分类】R556.9
慢性病贫血（ACD）是临床上常见的贫血类型，其发病率仅次于缺铁性贫血，属继发性贫血［1］。ACD常继发于慢性感染、慢性炎症性疾病、恶性肿瘤等，目前其发病机制仍不完全清楚。有研究认为，多种炎症性细胞因子（如 TNF-α、IFN-γ、IL-6 等）在ACD的发生、发展过程中具有重要作用。2010～2012年，我们观察了血清 TNF-α、IFN-γ、IL-6 水平对ACD患者血清铁（SI）、铁蛋白（SF）、血红蛋白（Hb）、CD+8T细胞比例的影响。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选择同期我院住院的ACD患者24例（ACD组）。诊断标准［2］:①伴有慢性感染、炎症或肿瘤等基础性疾病;②正常细胞正常素性贫血或小细胞低素性贫血;③SI及总铁结合力均低于正常，转铁蛋白饱和度正常或稍低，血清SF增高;④骨髓铁染显示铁粒幼细胞减少，幼红细胞内铁颗粒减少，巨噬细胞内铁颗粒增多。排除基础性疾病合并的症状性贫血，如失血性、营养性、溶血性贫血，肝肾功能衰竭所致的贫血，药物引起的骨髓抑制，肿瘤浸润骨髓所致的贫血以及稀释性贫血等。其中，男9例、女15例，年龄20～87岁、中位年龄62岁;原发病:系统性红斑狼疮4例，胃癌、淋巴瘤、类风湿性关节炎各3例，肺癌2例，肝癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、膀胱癌、风湿性多肌痛、肾结核、结核性胸膜炎、肾囊肿感染各1例。同期选择缺铁性贫血（IDA）患者 16例（IDA 组），均符合《血液病学》［3］（第2版）中关于IDA的诊断标准，且无ACD基础疾病史。其中，男7例、女9例，年龄24～89岁、中位年龄59岁。ACD组、IDA组均未行输血及铁剂。另选健康志愿者16例作为对照组，Hb均在正常范围，且无ACD基础疾病史。其中，男8例、女8例，年龄40～76岁、中位年龄53岁。三组性别、年龄具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 血清 TNF-α、IFN-γ、IL-6 检测 所有研究对象清晨空腹抽取肘静脉血4 mL，2 000 r/min离心10 min，分离上层血清置于-80℃冰箱待测。血清TNF-α、IFN-γ、IL-6采用双抗体夹心ELISA法检测，试剂盒购自上海依科赛生物制品有限公司。
1.2.2 血清SI、SF检测 所有研究对象清晨空腹抽取肘静脉血8 mL，置入促凝管，3 000 r/min离心10 min，分离获得上层血清。抽取样品约0.5 mL，应用Siemens BNⅡ全自动蛋白分析仪检测SF水平，试剂、校准品和质控品由Siemens公司提供;其余应用Roche Modular P800全自动生化分析仪检测SI水平，试剂、校准品和质控品由Roche公司提供。
1.2.3 Hb、CD+8T细胞比例检测 所有研究对象清晨空腹抽取肘静脉血8 mL，置入2个EDTA管中。一管直接应用Sysmex xs-1000i血细胞分析仪检测Hb水平，试剂、校准品和质控品由Sysmex公司提供;另一管应用BD FACSCalibur流式细胞仪检测CD+8T细胞比例，抗体和试剂由BD公司提供。
1.2.4 统计学方法 采用SPSS21.0统计软件，计量资料以±s表示，结果比较采用方差分析;相关性分析采用Pearson相关分析。P≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各组血清 Hb、SI、SF、TNF-α、IFN-γ、IL-6 水平及CD+8T细胞比例比较 见表1。
表 1 各组血清 Hb、SI、SF、TNF-α、IFN-γ、IL-6 水平及 CD+8T 细胞比例比较（ ±s）注:与对照组比较，*P ＜0.05;与 IDA组比较，#P ＜0.05组别 n Hb（g/L） SI（μmol/L） SF（μg/L） TNF-α（ng/L） IFN-γ（ng/L） IL-6（ng/L）CD+8T 细胞比例（%对照组 16 129.94 ±14.59 14.69 ±3.53 141.56 ± 36.69 7.1）1 ± 7.04 3.32 ±1.98 2.85 ± 2.76 29.56 ±11.35 IDA 组 16 86.56 ±20.49* 4.19 ±1.28* 12.75 ± 3.44* 7.27 ± 6.68 2.55 ±2.20 3.27 ± 3.19 27.05 ±10.54 ACD 组 24 83.75 ±16.63* 9.55 ±9.32 1 104.79 ±622.14*#37.21 ±27.13*# 8.61 ±8.28*# 76.37 ±69.26*#30.04 ±11.04
2.2 ACD 组 TNF-α、IFN-γ、IL-6 水平与 SI、SF、Hb、CD+8T细胞比例的关系 Pearson相关分析显示，ACD组血清TNF-α与SI、Hb呈负相关（r分别为-0.41、-0.44，P 均 ＜0.05），与 SF 呈正相关（r=0.69，P ＜0.01）;血清 IFN-γ 与 SF 呈正相关（r=0.50，P ＜ 0.01），与 SI、Hb 无相关性（r分别为-0.28、-0.37，P 均 ＞ 0.05）;血清 IL-6 与 SI、Hb呈负相关（r分别为 -0.46、-0.76，P ＜0.05 或 ＜0.01），与 SF 呈正相关（r=0.74，P ＜0.01）;血清TNF-α、IFN-γ、IL-6 与 CD+8T 细胞比例均无相关性（r分别为0.33、0.19、0.21，P 均 ＞0.05）。
3 讨论
ACD又称为炎症性贫血，指在慢性感染、慢性炎症、恶性肿瘤或最近有重症创伤、外科手术等出现的贫血［4］。目前，ACD的发病机制仍不完全清楚，一般认为其发病主要与红细胞寿命缩短、细胞因子干扰、铁释放及利用障碍有关［2］。近年研究表明，炎症性细胞因子（如 TNF-α、IFN-γ、IL-6 等）在 ACD的发生、发展过程中具有重要作用，并通过以下途径导致铁代谢异常后发生作用:①TNF-α可通过抑制网状内皮系统释放铁［5］、抑制二价金属离子转运体的表达以及肠道上皮细胞对铁的吸收［6］影响铁代谢;②IFN-γ通过诱导铁蛋白转录及翻译从而激活铁调节蛋白使得单核巨噬细胞内铁储存增加［7］，并可诱导自由基生成损伤红细胞膜导致其被巨噬细胞吞噬加剧细胞内铁积聚和低铁血症发生［8，9］;③IL-6可诱导ACD患者体内铁调素大量分泌从而抑制肠道铁吸收和单核巨噬细胞铁释放导致低铁血症［10］。同时，单核巨噬细胞在通过上述途径参与导致铁代谢异常的过程中自身亦可产生铁调素引起铁代谢异常进一步加重［11］。
本研究结果显示，ACD 组血清 TNF-α、IFN-γ、IL-6水平明显高于对照组和IDA组，而对照组和IDA组间比较无明显统计学差异;ACD组血清SI、Hb水平随TNF-α、IL-6水平增高而递
减，SF水平随TNF-α、IFN-γ、IL-6 水平增高而递增。高水平的TNF-α、IL-6促使贫血持续进展加重，并导致 SI、Hb明显下降、SF明显升高。故ACD患者体内高水平的 TNF-α、IFN-γ、IL-6 是导致机体铁代谢发生异常的重要原因之一。血清IFN-γ水平在ACD组与对照组、IDA组虽存在差异，但本研究未能观察到IFN-γ水平的升高对SI、Hb产生影响。而王文等［12］研究发现，癌性贫血患者血清IFN-γ水平与Hb呈负相关。笔者将进一步研究观察。
有研究表明，高水平的 TNF-α、IFN-γ、IL-6 可造成ACD 患者体内 CD+8T细胞比例升高［7，13］。体内高水平的 TNF-α、IFN-γ、IL-6使体内铁代谢持续异常从而导致长期的低铁血症，而低铁血症会产生大量CD+8T细胞，这些CD+8T细胞可分泌更多的IL-6从而使得淋巴细胞表面更多的T细胞表面标志被激活及产生更多的IFN-γ，而IFN-γ可对Th细胞产生影响［14］。本研究未发现ACD患者体内高水平TNF-α、IFN-γ、IL-6 与 CD+8T 细胞比例存在相关性，可能与以下因素有关:①TNF-α主要由活化的巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）分泌，IL-6主要由Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞分泌，IFN-γ主要由Th1、Tc1及NK细胞分泌。虽然炎症状态下活化的T淋巴细胞是分泌TNF-α、IFN-γ、IL-6等细胞因子的主要来源［15］，但NK细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等亦参
与其中。故CD+8T细胞的比例未能表现出与 TNF-α、IFN-γ、IL-6水平变化相关的特异性改变，可能是由于各种相关因素综合影响所致。②本研究观察病例数相对较少，且病例中包含肿瘤、慢性炎症、慢性感染等不同疾病，是否在各个单一病种中存在相关性还有待扩大样本进一步观察。
综上所述，血清 TNF-α、IFN-γ、IL-6 在 ACD 的发生和发展过程中发挥重要作用，联合检测血清TNF-α、IFN-γ、IL-6 水平并对其进行调控，对 ACD 的诊疗具有积极的临床意义。
参考文献:
【相关文献】
［1］卢月，方美云.慢性病贫血的研究进展［J］.临床血液学杂志，2012，11（25）:691-693.
［2］李蓉生.慢性病贫血的诊断和［J］.临床内科杂志，2002，19（6）:407-408.
［3］张之南，郝玉书，赵永强，等.血液病学［M］.2版.北京:人民卫生出版社，2003:391-401.
［4］徐学聚，刘玉峰.慢性病贫血发病机制的研究进展［J］.中国小儿血液与肿瘤杂志，2006，11（3）:141-142.
［5］Fuchs D，Hausen A，Reibnegger G，et al.Immune activation and the anemia associated with chronic inflammatory disorders［J］.Eur J Haematol，1991，46（2）:65-70.
［6］Johnson D，Bayele H，Johnson K，et al.Tumour necrosis factor alpha regulates iron transport and transporter expression in human intestinal epithelial cells［J］.FEBS Lett，2004，573（1-3）:195-201.
［7］Weiss G.Iron metabolism in the anemia of chronic disease［J］.Biochim Biophys Acta，2009，1790（7）:682-693.seifert
［8］Mikhael M，Kim SF，Schranzhofer M，et al.Iron regulatory protein-independent regulation of ferritin synthesis by nitrogen monoxide［J］.FEBS J，2006，273（16）:3828-3836.

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