第59卷 第3期2023年06月
青岛大学学报(医学版)
J O U R N A LO FQ I N G D A O U N I V E R S I T Y (M E D I C A LS C I E N C E S
)V o l .59,N o .3J u n e 2023
[收稿日期]2022-11-06; [修订日期]2023-06-19
[基金项目]山东省重点研发计划资助项目(2019G S F 108095)[第一作者]朱天立(1998-)，男，硕士研究生㊂[通信作者]马泽刚(1977-)，男，博士，教授，博士生导师㊂E -m a i l :m a z e g a n g
@126.c o m ㊂去亚甲基小檗碱对M P P +诱导的S H -S Y 5Y 细胞
线粒体c a s p
a s e 依赖性凋亡的影响朱天立，孙琳，王炳超，马泽刚
(青岛大学基础医学院生理学教研室，山东青岛 266071
)[摘要] 目的 探讨去亚甲基小檗碱(D M B )对1-甲基-4-苯基吡啶离子(M P P +)诱导的S H -S Y 5Y 细胞线粒
体c a s p a s e 依赖性凋亡通路的影响㊂方法 培养S H -S Y 5Y 细胞，将其分为对照组㊁M P P +组㊁小檗碱(B B R ,D M B 的前体)+M P P +组㊁司莱吉兰(s e l e g i l i n e ，与D M B 同为单胺氧化酶B 抑制剂)+M P P +组㊁D M B +M P P +组㊂应用免疫印迹法检测各组b c l -2/b a x 比值以及c l e a v e d c a s p
a s e -3蛋白的表达㊂结果 与对照组相比,M P P +组
b
c l -2/b a x 比值明显降低(F =42.58,q =17.89,P <0.001),D M B ㊁B B R ㊁s e l e g i l i n e 处理均可以抑制M P P +诱导的b c l -2/b a x 比值降低(q =6.71~10.63,P <0.001)，且s e l e g i l i n e 处理效果强于B B R 和D M B (q =3.93㊁3.59,P <0.05)㊂与对照组相比,M P P +组c l e a v e
d c a s p a s
e -3蛋白表达明显上调(F =111.60,q =29.44,P <0.001),D M B ㊁B B R ㊁s e l e g i l i n e 处理可以降低M P P +诱导的c l e a v e d c a s p a s e -3蛋白表达上调(q =10.74~13.53,P <0.001)，且3种药物处理效果差异无显著性㊂结论 对于M P P +诱导的S H -S Y 5Y 细胞,D M B 可以升高b c l -2/b a x 比值，降低c l e a v e dc a s p a s e -3蛋白的表达㊂
[关键词] 小檗碱;S H -S Y 5Y 细胞；线粒体；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3；细胞凋亡[中图分类号] R 338.2 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532(2023)03-0375-04d o i :10.11712/j
m s .2096-5532.2023.59.095[开放科学(资源服务)标识码(O S I D )
][网络出版] h t t p
s ://l i n k .c n k i .n e t /u r l i d /37.1517.R.20230804.1522.005;2023-08-04 17:38:52
E F F E C T SO FD E M E T H Y L E N E B E R B E R I N EO N M I T O C H O N D R I A LC A S P A S E -D E P E N D E N TA P O P T O S I S I NS H -S Y 5YC E L L S I N -D U C E DB Y M P P + Z HUT i a n l i ,S U N L i n ,WA N GB i n g c h a o ,MAZ e g a n g (
D e p a r t m e n t o f P h y s i o l o g y ,S c h o o l o f B a s i cM e -d i c i n e ,Q i n g d a oU n i v e r s i t y ,Q i n g
d a o 266071,C h i n a )[A B S T R A C T ] O b j
e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e e
f f e c t s o f d e m e t h y l e n e b e r b e r i n e (D M B )o n t h em i t o c h o n d r i a l c a s p a s e -d e p e n d e n t a p o p t o s i s p a t h w a y i nS H -S Y 5Yc e l l s t r e a t e dw i t h1-m e t h y l -4-p h e n y l p y
r i d i n i u m (M P P +). M e t h o d s S H -S Y 5Yc e l l sw e r ec u l -t u r e d a n dd i v i d e d i n t o c o n t r o l g r o u p ,M P P +g r o u p ,b e r b e r i n e (B B R ,t h e p r e c u r s o r o fD M B )+M P P +g r o u p ,s e l e g
i l i n e (am o n o -a m i n e o x i d a s eB i n h i b i t o r s i m i l a r t oD M B )+M P P +g r o u p ,a n dD M B +M P P +g r o u p .T h e r a t i o o f b c l -2/b a x a n d t h e e x p
r e s s i o no f c l e a v e d c a s p a s e -3p r o t e i nw e r e d e t e r m i n e db y W e s t e r nb l o t f o r e a c h g r o u p . R e s u l t s C o m p a r e dw i t h t h a t i n t h e c o n t r o l g r o u p
,t h eb c l -2/b a x r a t i o i n t h eM P P +g r o u p w a s s i g n i f i c a n t l y l o w e r (F =42.58,q =17.89,P <0.001).D M B ,B B R ,a n d s e l e g i l i n e a l l s i g -n i f i c a n t l y i n h i b i t e d t h eM P P +-i n d u c e dd e c r e a s e i n t h eb c l -2/b a x r a t i o (q =6.71-10.63,P <0.001),a n d t h e e f f e c tw i t hs e l e g i l i n e w a s s i g n i f i c a n t l yg r e a t e r t h a n t h a tw i t hB B R (q =3.93,P <0.05)a n d t h a tw i t hD M B (q =3.
59,P <0.05).C o m p a r e dw i t h t h e c o n -t r o l g r o u p ,t h e M P P +g r o u p s h o w e ds i g n i f i c a n t l y h i g h e re x p r e s s i o no f c l e a v e dc a s p a s e -3p r o t e i n (F =111.60,q =29.44,P <0.001).D M B ,B B R ,a n ds e l e g i l i n es i g n i f i c a n t l y r e d u c e d M P P +-i n d u c e du p r e g u l a t i o no fc l e a v e dc a s p a s e -3p r o t e i n (q =1
0.74-13.53,P <0.001),w i t hn o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e t r e a t m e n t e f f e c t so f t h e t h r e ed r u g s (P >0.05). C o n c l u s i o n F o rS H -S Y 5Yc e l l s i n d u c e db y M P P +,D
M Bc a n i n c r e a s e t h e r a t i oo f b c l -2/b a xa n dd e c r e a s e t h e e x p r e s s i o no f c l e a v e d c a s p
a s e -3p r o t e i n .[K E Y W O R D S ]
b e r b e r i n e ;S H -S Y 5Y
c e l l s ;m i t o c h o n
d r i a ;c a s p a s
e 3;a p o p
t o s i s 帕金森病(P D )
是一种神经退行性疾病，常见于老年人，其主要特征为黑质致密部多巴胺能神经元
的选择性丧失[1-2]
㊂导致P D 的原因有很多,
例如神经炎症㊁氧化应激㊁单胺氧化酶B (MA O -B )
活性异常等㊂临床P D 的方式多为药物[3]
㊂去亚
甲基小檗碱(D M B )是小檗碱(B B R )的主要代谢产物之一，被认为是B B R 生物发生途径的中心中间
体[4]
㊂有研究表明,D M B 具有抗氧化㊁
抗炎㊁抗纤维化以及可逆抑制MA O -B 活性的特性,
提示D M B 可能在神经退行性疾病中具有潜力[
5-7]
㊂众所周知，线粒体相关的b c l -2/b a x /c a s p a s e -3凋亡途径是一条非常典型的c a s p
a s e 依赖性凋亡途径㊂有研Copyright ©博看网. All Rights Reserved.
376青岛大学学报(医学版)59卷
究结果表明,b c l-2㊁b a x蛋白表达水平的变化，会激活c a s p a s e-3，启动c a s p a s e-3级联反应[8-11]㊂本研究用1-甲基-4-苯基吡啶离子(M P P+)处理S H-S Y5Y 细胞建立体外P D模型，观察D M B以及已经被证明具有保护作用的D M B前体B B R㊁同样为MA O-B 抑制剂的司来吉兰(s e l e g i l i n e)对M P P+诱导的S H-S Y5Y细胞b c l-2/b a x比值以及c l e a v e dc a s p a s e-3蛋白表达水平的影响㊂常见mpp数据库
1材料和方法
1.1实验材料
S H-S Y5Y细胞购于中国科学院上海细胞库;
D M
E M高糖培养液㊁胎牛血清㊁胰蛋白酶㊁青霉素/链霉素溶液购自以列B i o l o g i c a l I n d u s t r i e s公司; M P P+㊁B B R㊁s e l e g i l i n e和D M B购自美国G L P-B I O 公司；兔抗b c l-2㊁兔抗b a x㊁兔抗c l e a v e dc a s p a s e-3和兔抗G A P D H抗体购自美国C e l l S i g n a l i n g公司;
H R P标记山羊抗兔I g G购自中国A b c l o n a l公司;
E C L发光液购于中国雅酶公司㊂
1.2细胞培养及分组
S H-S Y5Y细胞置于温度为37ħ㊁含体积分数0.05C O2的培养箱中，用D M E M高糖培养液培养，该培养液中含有体积分数0.10的胎牛血清和体积分数0.01的青霉素/链霉素㊂细胞培养2~3d后进行传代，将状态良好的细胞接种于6孔板中，进行下一步实验㊂将细胞分为对照组(A组)㊁M P P+组(B 组)㊁B B R+M P P+组(C组)㊁s e l e g i l i n e+M P P+组(D组)㊁D M B+M P P+组(E组)㊂A组不做任何处理;B组使用1mm o l/L的M P P+处理S H-S Y5Y细胞24h;C组使用0.1μm o l/L的B B R和1mm o l/L 的M P P+共同处理S H-S Y5Y细胞24h;D组使用100μm o l/L的s e l e g i l i n e和1mm o l/L的M P P+共处理S H-S Y5Y细胞24h;E组使用1n m o l/L的D M B和1mm o l/L的M P P+共处理S H-S Y5Y细胞24h㊂
1.3免疫印迹法检测b c l-2㊁b a x㊁c l e a v e dc a s p a s e-3蛋白的表达
各组S H-S Y5Y细胞经过药物处理24h后，用P B S洗涤3次，每孔加入100μLR I P A裂解缓冲液在冰上裂解30m i n㊂用刮板将细胞刮下，经离心(12000r/m i n,30m i n,4ħ)提取细胞蛋白㊂使用B C A试剂盒测定蛋白质浓度㊂将含有20μg蛋白质的样品通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶进行电泳分离，随后转移到聚偏二氟乙烯(P V D F)膜上㊂将膜置于50g/L的脱脂牛奶中，室温封闭2h，然后分别加入b c l-2(1ʒ1000)㊁b a x(1ʒ1000)㊁c l e a v e d c a s p a s e-3(1ʒ1000)和G A P D H(1ʒ10000)一抗4ħ孵育过夜㊂用T B S T洗3次，每次10m i n，加山羊抗兔I g G(1ʒ10000)二抗室温孵育1h㊂用E C L 发光液显影，然后使用I m a g e J软件分析b c l-2㊁b a x 和c l e a v e d c a s p a s e-3蛋白表达㊂
1.4统计学分析
应用G r a p h p a dP r i s m7.0软件进行统计学分析㊂实验数据以 xʃs表示，多组比较采用单因素方差分析(O n e-w a y A N O V A)，然后采用T u r k e y 法进行组间两两比较,P<0.05表示差异具有统计学意义㊂
2结果
2.1 D M B对M P P+处理的S H-S Y5Y细胞b c l-2/
b a x比值的影响
各组细胞b c l-2/b a x比值比较差异具有统计学意义(F=42.58,P<0.001)㊂与对照组相比,M P P+组细胞的b c l-2/b a x比值显著降低(q=17.89,P< 0.001)；与M P P+组相比,D M B+M P P+组㊁B B R+ M P P+组和s e l e g i l i n e+M P P+组的b c l-2/b a x比值明显升高，差异有统计学意义(q=6.71~10.63,P< 0.001)；与B B R+M P P+组和D M B+M P P+组相比较,s e l e g i l i n e+M P P+组b c l-2/b a x比值更高(q= 3.59㊁3.93,P<0.05);D M B+M P P+组与B B R+ M P P+组相比,b c l-2/b a x比值差异无统计学意义㊂见图1㊁表1㊂
2.2 D M B对M P P+处理的S H-S Y5Y细胞c l e a v e d
c a s p a s e-3蛋白的影响
各组细胞c l e a v e d c a s p a s e-3蛋白水平比较差异具有统计学意义(F=111.60,P<0.001)㊂与对照组相比,M P P+组的c l e a v e dc a s p a s e-3蛋白表达水平显著上调(q=29.44,P<0.001)；与M P P+组相比,D M B+M P P+组㊁B B R+M P P+组㊁s e l e g i l i n e+ M P P+组的c l e a v e dc a s p a s e-3蛋白表达降低，差异具有统计学意义(q=10.74~13.53,P<0.001);3种药物处理组之间相比,c l e a v e dc a s p a s e-3蛋白表达水平差异无显著性㊂见图1㊁表1㊂
3讨论
P D是一种常见于老年人的神经退行性疾病[12],
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3期
朱天立，等.去亚甲基小檗碱对M P P +诱导的S H -S Y 5Y 细胞线粒体c a s p a s e 依赖性凋亡的影响37
7
图1 各组细胞b c l -2㊁b a x ㊁c l e a v e d c a s p
a s e -3蛋白表达测定电泳图表1 各组细胞
b
c l -2/b a x 比值和c l e a v e
d c a s p a s
e -3蛋白表达比较(n =7, x ʃ
s )组别b c l -2/b a x
c l e a v e
d c a s p a s
e -3A 组1.000ʃ0.058
1.000ʃ0.050
B 组 0.523ʃ0.047*
2.903ʃ0.202*C 组 0.702ʃ0.084#ә 2.028ʃ0.201#D 组
0.807ʃ0.072#
2.208ʃ0.164#E 组
0.711ʃ0.084#ә 2.150ʃ0.188# 各组细胞b c l -2/b a x 比值和c l e a v e dc a s p
a s e -3蛋白表达比较,F =42.58㊁111.60,P <0.001㊂与A 组比较,*
q =1
7.89㊁29.44,P <0.001；与B 组比较,#q =6.71~13.53,P <0.001；与D 组比较,әq =
3.59㊁3.93,P <0.05㊂
其主要病理特征为黑质致密部多巴胺能神经元的选择性丧失㊁路易小体(主要成分为α-突触核蛋白)形成[13
]㊂P D 的临床表现主要包括静止性震颤㊁
运动迟缓㊁肌强直和姿势步态障碍，同时病人可伴有抑
郁㊁便秘和睡眠障碍等非运动症状[
14]
㊂临床方式主要为药物，包括多巴胺类似物㊁多巴胺受体激动剂㊁神经保护剂等㊂手术是药物的一种有效补充；康复㊁心理及良好的护理也能在一定程度上改善症状[
15-16
]㊂有效的能显著提高P D 病人的生活质量,P D 病人的预期寿命与普通
人并无显著差异[
17]
㊂D M B 存在于天然药用植物芸香科植物黄柏中,
亦可由盐酸小檗碱经过肝脏的首过效应代谢生成㊂D M B 是B B R 的主要代谢产物之一，是B B R 生物合
成的关键中间体，并且D M B 在通过血-脑脊液屏障和发挥作用方面比B B R 更加有效㊂D M B 具有
抗氧化㊁抗炎㊁抗纤维化的特性㊂许多研究表明,
D M B 能抑制丝裂原活化蛋白激酶信号[1
8]
，参与抑制核因子κB ，因此认为D M B 可以作为一种神经保护药物用于P D [1
9]
㊂而且，由于D M B 可促进AM P 依赖的蛋白激酶(AM P K )
信号传导，推测它可能通过调节AM P K 的信号传导而有助于P D 的
神经保护[20
]㊂有大量证据表明，多巴胺是MA O -B
的底物,MA O -B 抑制剂可以通过增加多巴胺含量P D [21]
㊂而有研究表明,D M B 可以可逆地抑制
MA O -B 活性[2
2]
㊂良好的生物活性使得D M B 成为一个有吸引力的合成靶点,D M B 可能在神经退行性
疾病中具有潜力[
23
]㊂已知M P P +是1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(M P T P )的有毒代谢产物[24]
，其结构接近多巴胺，会通过中脑多巴胺转运蛋白被选择性地转运进
入神经元，选择性地毒害多巴胺能神经元，从而导致
P D 的症状[25]
㊂本研究应用M P P +制备体外P D 模
型，探究D M B 对M P P +诱导的S H -S Y 5Y 细胞线粒
体c a s p a s e 依赖性凋亡通路的影响㊂本实验结果显示，经M P P +处理的S H -S Y 5Y 细胞b c l -2/b a x 比值降低,c l e a v e dc a s p a s e -3蛋白表达明显增加㊂这表明细胞在受到损伤后b c l -2/b a x 比值会降低，并且伴随着c l e a v e d c a s p
a s e -3蛋白含量的增加㊂有研究表明,B B R 对M P T P 诱导的P D 模型小鼠多巴胺能
神经元损伤具有保护作用[26]
㊂另有研究表明,s e l e -
g
i l i n e 作为一种MA O -B 抑制剂，对神经元的损伤具有保护作用[
27-28]
㊂为了检测D M B 是否具有细胞保护作用，本研究使用D M B 的前体B B R 以及同为
MA O -B 抑制剂的s e l e g
i l i n e 与D M B 进行对照，而这两种药物均已被证实具有细胞保护作用㊂有研究
表明,b c l -2具有抗凋亡作用[29]
㊂b a x 接收到凋亡信
号刺激被激活后会破坏线粒体膜的完整性，释放
c y t -c ，进一步将c a s p
a s e -3剪切为具有凋亡活性的c l e a v e d c a s p a s e -3[30]
㊂本实验结果显示,D M B 处理能够有效抑制M P P +诱导引起的b c l -2/b a x 比值的
降低，而且,M P P +诱导引起的c l e a v e dc a s p a s e -3表达的升高在经D M B 处理之后也会被抑制㊂B B R ㊁s e l e g
i l i n e ㊁D M B 虽然都有明显的抑制M P P +诱导引起的b c l -2/b a x 比值降低的作用，但s e l e g
i l i n e 的效果要略强于B B R 和D M B ，而D M B 与B B R 之间并无明显差别㊂B B R ㊁s e l e g i l i n e ㊁D M B 均具有明显的抑制M P P +诱导引起的c l e a v e d c a s p a s e -3表达升高的作用，且3种药物作用效果无明显差异㊂推测这种现象产生的原因可能为:D M B 与B B R 同为小檗属植物的天然产物，在特性上具有一定的相同之处，而s e l e g i l i n e 并非天然植物产物，在作用方式上可能会与小檗属植物天然产物有所不同，从而在作用效果上产生差异㊂但其具体机制仍需进一步研究㊂综上所述，本实验初步证明,D M B 能够通过升
高b c l -2/b a x 比值㊁降低c l e a v e dc a s p a s e -3蛋白表达，抑制线粒体c a s p
a s e 依赖性的凋亡途径，从而对M P P +诱导的S H -S Y 5Y 细胞起到保护作用㊂本研究为D M B 作为神经保护药物P D 提供了新的Copyright ©博看网. All Rights Reserved.
378青岛大学学报(医学版)59卷
方案，但D M B起保护作用的深层机制还有待继续研究㊂
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(本文编辑马伟平)
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