肝脏!"!#年#月第!$卷第#期
病毒性肝炎
慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病对
肝细胞癌发生及全因死亡影响的")8#分析
苏佩华!魏梦平!赵彩彦
!!作者单位!"*""*&!石家庄!河北医科大学第三医院感染科
meta大裁员
通信作者!赵彩彦%!"#$%!O ,#;.@!""*!
&'#'.;"!! 摘要 !目的!探讨慢性乙型肝炎"
<23#合并非酒精性脂肪性肝病"67P G 5#对肝细胞癌"2<<#发生及全因死亡的影响'方法!检索建库至!"!&年&!月在中国知网"<6N I #&万方中文数据库&中国生物医学文献数据库"<3C #&维普中文数据库以及D &B ")1&<;.,:#*)&!"B #-)英文数据库发表的相关文献%并辅以手工检索参考文献的方法进行文献补充'采用L )9C #**'#和H 8#8#&''"统计软件对纳入文献数据进行")8#分析'对纳入的各项研究进行统计分析%若异质性
显著%则采用随机效应模型$若异质性不显著%则采用固定效应模型'相对危险度"L L #及其)*?可信区间")*?$%#用于评估67P G 5与<23患者发生2<<；及全因死亡的关系%
并进行发表偏倚检测及敏感性分析'结果!共纳入)篇文献%其中67P G 5对<23患者2<<；发生风险影响的相关文献$篇%67P G 5对<23患者全因死亡影响的相关文献#篇'结果显示%与<23组相比%<23合并67P G 5组患者2<<；发生风险增加"##-&')#%)*?$%!&'"*E #'**%!-"'"(#%但两组全因死亡风险"##-&'#$%)*?$%!"'#(E *'')%!-"''*#无显著差异'结论!在<23患者中%67P G 5会增加2<<；发生风险%而对全因死亡风险无明显影响%未来需要更多大样本&高质量&多中心的队列研究进一步证实'
关键词 !慢性乙型肝炎$
非酒精性脂肪性肝病$肝细胞癌$全因死亡$")8#分析D +,23'+1'*+1.&*+)1.'%/0)0)(I 1*47)+'5@)0.+*+/21*.*2)1,/00?2):'&5)('/('*+0.'5':'2*%4'+0*,.'%/0*1'2232/&1/&1)+*4//+5/22E 1/3('4*&0/2)0!64'0/E /+/2?()(!!!!./!:3+(<'%5-%K :4)+C 34)%Q "6P $'3+M '4A !B :C ',D 9:4D 1E %4E
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%)%,$+,E S &#%$8@%"&%8$.)*8):.;,;:8-8&1$)-#:)*))1)1$*8,)(&8&:)'3>'@*&5(4!<,:;*$.,)/#8$8$-3$6;*#%.;,;%$.(#88@%$9):1$-)#-)$2)/#8;.)%%&%#:.#:.$*;"#$7%%E .#&-)";:8#%$8@$C )8#E #*#%@
-$-!!慢性乙型肝炎"<,:;*$.,)/
#8$8$-3%<23#是全球最常见的慢性肝病之一%全球感染人数超过!'(亿%
+
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<,$*)-)2)/#8;%;+@%C#:'!"!#%4;%'!$%6;'#
是我国肝硬化和肝细胞癌",)/#8;.)%%&%#:.#:.$*;"#% 2<<#的首要原因(&)'非酒精性脂肪性肝病"*;*#%.;,;%$.(#88@%$9):1$-)#-)%67P G5#是另一常见肝病%其疾病谱包括单纯的肝脂肪变性"*;*#%.;,;%$.(#88@%$9):%67P G#&非酒精性脂肪性肝炎"*;*#%.;,;%$.-8)#8;,)/#8$8$-%67H2#&脂肪性肝纤维化与脂肪性肝硬化$随着现代社会营养过剩与缺乏运动人数的增加%67P G5发病率达到&*?# !)''?(!E#)'<23患者中肝脏脂肪变性的患病率已上升至!*?##"?(()'<23和67P G5的发病机制不同%但两者均可导致坏死性炎症以及肝纤维化&肝硬化甚至2<<'<23的基础上合并67P G5%234感染和肝脂肪变
性对肝脏造成双重影响%是否会促进疾病的进展%目前存在争议'本研究对搜集到的文献进行了")8#分析和系统综述%以进一步了解67P G5对<23患者2<<；发生及全因死亡的影响'
资料与方法
一&文献检索策略
通过中国知网"<6N I#&万方中文数据库&中国生物医学文献数据库"<3C#&维普中文数据库以及D&B")1&<;.,:#*)&!"B#-)英文数据库进行文献检索%检索时限为建库至!"!&年&!月'检索策略为主题词和自由词结合%中文查询关键词包括-乙型肝炎%慢性.&-慢性乙型肝炎.&-慢性乙型病毒性肝炎.&-慢性病毒性乙型肝炎.&-慢性乙肝.&-非酒精性脂肪性肝病.&-非酒精性脂肪肝病.&-非酒精性脂肪肝.&-非酒精性脂肪性肝炎.&-单纯性非酒精脂肪肝.$英文检索关键词包括-2)/#8$8$-3%<,:;*$..&-<,:;*$.
2)/#8$8$-3.&-2)/#8$8$-34$:&-I*().8$;*% <,:;*$..&-<,:;*$.2)/#8$8$-34$:&-I*().8$;*.& -6;*E#%.;,;%$.P#88@G$9):5$-)#-).&-6;*#%.;,;%$. P#88@G$9):5$-)#-).&-67P G5.&-6;*#%.;,;%$.P#88@ G$9):5$-)#-).&-P#88@G$9):%6;*#%.;,;%$..&-P#88@ G$9):-%6;*#%.;,;%$..&-G$9):%6;*#%.;,;%$.P#88@.& -G$9):-%6;*#%.;,;%$.P#88@.&-6;*#%.;,;%$.P#88@ G$9).&-6;*#%.;,;%$.P#88@G$9):-.&-6;*#%.;,;%$. H8)#8;,)/#8$8$-.&-6;*#%.;,;%$.H8)#8;,)/#8$8$1)-.& -H8)#8;,)/#8$8$1)-%6;*#%.;,;%$..&-H8)#8;,)/#8$
8$-% 6;*#%.;,;%$..'对已有文章中的参考文献%采取手工检索的方式进行文献补充'
二&文献纳入及排除标准
"一#文献纳入标准!&研究类型为队列研究$'
纳入研究的患者均有<23%且合并67P G5者作为病例组而未合并67P G5者为对照组$(探讨与<23患者相关结局的关系%有描述随访时间$)67P G5的诊断包括瞬时弹性成像&超声和组织学检查$*<23& 67P G5的诊断符合我国指南的诊断标准'
"二#排除标准!&患者合并2<4&2I4等病毒感染$或合并酒精性肝病&自身免疫性肝病等其他肝病$'患者合并各种恶性肿瘤"包括2<<#$(综述&病例报道&信件&动物或体外研究&会议摘要等文章$)数据不全%使用邮件与文章作者联系%仍未获得有效数据$*文章非英文或中文$+纽卡斯尔E渥太华量表"6>H#评分(*)低于*分'
三&质量评价及数据提取
纳入的队列研究采用6>H进行方法学质量的评估%该量表是评价队列研究等观察性研究最常用的一种工具'根据纳入文献所得分数来评估其质量高低% 6>H评分总分为)分%高质量研究!$'分%低质量研究!#(分'由两名评价者对纳入的文献进行独立的方法学质量的评价%如果出现不一致的结果%则进行复核或
由第#人重新进行评议'从每项研究中提取如下信息!第一作者&年份&国家或地区&研究类型&病例组和对照组人数&67P G5诊断方式&随访时间& 6>H评分"表&#'
四&统计学方法
采用L)9C#**'#和H8#8#&''"统计软件进行数据分析'通过森林图的结果对所研究的指标进行分析%其中%!统计量及所得!值用以对所纳入文献进行异质性评估%当%!#*"?%!%"'&时为研究间不存在统计学异质性%则采用固定效应模型进行分析$当%!$*"?%!""'&时为研究间存在统计学异质性%则采用随机效应模型进行分析'相对危险度"L L#用于评估67P G5与<23患者发生2<<；及全因死亡的关系'本文采用3)++漏斗图及!++)：检验对发表偏倚进行分析%采用敏感性分析的方法评估")8#分析的稳健性'
结!!果
一&文献检索结果
共检索出!'("篇相关文章%依据纳入及排除标准逐一进行剔除%最终纳入)篇文献('E&()%图&为依据C>>H!声明(&*)进行文献筛选的具体流程'纳入的)项研究中%67P G5对<23患者相关2<<；发生风险影响的")8#分析共纳入$项研究('E&#)%'((!例研究
+
"
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肝脏!"!#年#月第!$卷第#期
对象%包括!*!'例<23合并67P G5患者%#)&'例<23患者$67P G5对<23患者全因死亡影响的")8#分析共纳入#项研究()%&#E&()%!&)&例研究对象%包括%"'例<23合并67P G5患者%&($*例<23患者')项研究中(项研究使用肝脏组织学检查确诊67P G5('%)E&&)%#项研究使用瞬时弹性成像检查确诊(%%&!%&()%其余!项使用超声检查确诊($%&#)'
二&")8#分析结果
"一#67P G5对<23患者2<<；发生风险的影响!异质性检验结果显示%!-$!?%!#"'""""&%各个研究之间存
在较强异质性%故采用随机效应模型进行分析'与<23组相比%<23合并67P G5增加2<<；的发生风险"L L-&')#%)*?$%!&'"*E#'**%!-"'"(#"图!#'依据67P G5诊断方式分为不同的亚组%进行异质性检测'结果显示!肝活检组"%!-"?% !-"'((#&瞬时弹性成像组"%!-$#?%!-"'"!#&超声组"%!-'!?%!-"'&"#"图##%故67P G5诊断方式的不同可能为异质性的来源'
"二#67P G5对<23患者全因死亡的影响!异质性检验结果显示%!-$(?%!-"'""!%各个研究之间存在较强异质性%故采用随机效应模型进行分析'与<23组相比%<23合并67P G5与全因死亡无相关性"L L-&'#$%)*?$%!"'#(E*'')%!-"''*# "图(#'
"三#敏感性分析!2<<；发生风险研究中%将随机效应模式更改为固定效应模式进行分析%")8#分析的结果基本一致$去除最小值后"C#0等(&!)%!"!&#结果未发生明显变化%但是去除最大值后"<,#*等(')%
!"&%#%L L-&'%!%)*?$%!"')!E#'!!'全因死亡研究中%如上所述方式%结果均未发生明显改变'
"四#发表偏倚检测!2<<；发生风险研究中%
!++):2-检验"!-"'#!"#和3)++2-检验"!-"'&#$#均代表不存在发表偏倚'全因死亡研究中%!++):2-检验"!-"'%)$#和3)++2-检验"!-"''"!#同样代表不存在发表偏倚'3)++漏斗图如图*&'%可见图形无明显不对称'
表!!纳入研究的基本特征
!作者年份国家或地区研究类型合并67P G5，未合并67P G5诊断方式随访时间6>H评分"分# <,#*等(')!"&%香港回顾性队列研究&"%,&'#肝活检%)')"&%'!E&"%'"#个月% <,;$等())!"&)北美和欧洲回顾性队列研究&$*,)"(肝活检&"'""''$E&(''#年$ G))等(&")!"&)韩国回顾性队列研究%",!*&肝活检*'#"!')E$'##年%
G$"等(&&)!"!"新加坡回顾性队列研究&$*,&"(肝活检&&&'&""'))E&)&'&#个月%
<,#*+等(%)!"!&韩国回顾性队列研究#!#,#)%瞬时弹性成像#年%
C#0等(&!)!"!&香港前瞻性队列研究&&**,&!($瞬时弹性成像(''("!('%E*&'&#个月$
=;*+等(&()!"!"马来西亚纵向队列研究!$",!)$瞬时弹性成像(*"#!E'##个月' <,；等($)!"&)韩国回顾性队列研究!'",*''超声(#'&"!$'(E*)'&#个月%
D)%)+等(&#)!"&)以列回顾性队列研究!(&,!$#超声%#''!"&'%)E&'$'"(#个月
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图!!文献筛选流程
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23合并67P G 5组与<23组2<<；发生风险的森林图图A !亚组分析森林图
图K !<
23合并67P G 5组与<23组全因死亡的森林图图L !<23合并67P G 5组与<23组2<<；发生风险的3)++漏斗图
图M !<23合并67P G 5组与<23组全因死亡的3)++漏斗图
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讨!!论
234不直接损害肝细胞%而是通过免疫反应导致肝细胞损伤和炎症反应%炎症坏死持续存在或反复出现可使慢性234感染者进展至肝硬化甚至2<<' 67P G5患者肝脏产生的低度炎症&脂毒性以及氧化应激可能在肝脏内形成促纤维化和促癌环境%进一步加速<23相关2<<；的发生&发展'例如%在67P G5中%肥胖&胰岛素抵抗均会导致慢性低度炎症%引起I G E'"I*8):%)&0$*E'%I G E'#和F6P E""8&";:*#:.;-$-(#.8;:E"%F6P E"#水平升高%I G E'和F6P"又可以通过.E Q&*氨基末端激酶".E Q&*#"$*;E8):"$*#%0$*#-)% Q6N#，核因子,3"*&.%)#:(#.8;:E,3%6P E,3#和Q#*&-蛋白酪氨酸激酶"X#*&-0$*#-)%Q7N#，信号转导子与转录激活子#"-$+*#%8:#*-1&.):#*1#.8$9#8;:;( 8:#*-.:$/8$;*#%H F7F##途径促进2<<；的发展(&'E&%)' H,#%#/;&：等(&$)研究表明%67P G5的慢性炎症会诱导肝脏固有免疫球蛋白E7产生"I+7+#细胞的积聚% I+7+细胞可抑制肝细胞毒性<5$+F淋巴细胞%从而加速2<<；的发生'67P G5患者的脂肪堆积通过内质网和线粒体氧化应激产生大量活性氧%损伤567和相关生物分子并诱导肝内<5(+F淋巴细胞的丧失%损伤机体免疫监视能力(&))$而且不饱和脂肪酸还可通过
激活雷帕霉素靶蛋白"C#""#%$#*8#:+)8;( :#/#"@.$*%"F>L#,6P E,3复合物抑制抑癌基因D F!6在肝细胞中的表达%这些均是导致2<<；的关键过程(!")'另外%也有研究表明%234感染的肝细胞和67P G5中气球样变性的肝细胞产生和释放促纤维化2)1+),;+配体增加%可能是导致疾病的进展和2<<；的发生机制之一(!&%!!)'
本研究发现%<23合并67P G5可增加2<<；发生风险'由于纳入的各研究结果之间存在异质性%进行亚组分析发现%67P G5诊断方式的不同可能为导致异质性的原因'整体分析与亚组分析结果不同!&肝活检组发现67P G5可增加<23患者2<<；发生风险'虽然肝活检是诊断67P G5的金标准%但是接受肝活检的患者大多可能病情较重或者来自于三级医疗机构%存在选择偏倚''瞬时弹性成像组与超声检查组均未发现67P G5对<23相关2<<；的影响'瞬时弹性成像可以同时测量受控衰减参数"<;*8:;%%)1#88)*$;*/#:#")8):-%<7D#和肝脏硬度值"G$9):-8$((*)--")#-&:)")*8%G H C#'随着肝纤维化程度的进展%肝脂肪含量逐渐降低%低<7D值可能反映一种-燃尽.现象%表明肝纤维化程度更重%
2<<；发生风险增加'>，等(!#)对<23患者的研究发现%对于没有晚期慢性肝病"719#*.)1.,:;*$.%$9): 1$-)#-)%7<G5#%即低G H C值的患者%<7D值与
2<<；无明显相关性$而对于7<G5%即高G H C值的患者%低<7D值意味着2<<；风险的增加'<7D值与2<<；发生之间的相关程度取决于G H C值高低%提示在解释<7D值时应考虑G H C值%这样<7D值对2
<<；发生风险的预测可能会更有意义'而超声检查受医生主观性及技术的影响%有漏诊脂肪肝的可能'另外%虽然结果无发表偏倚%但敏感性分析显示结果不稳定%可能与C#0等(&!)研究样本量较大且结论与其他研究相反%对整体研究结果影响较大有关%未来需要我们纳入更多大样本研究进一步证实'
本研究通过分析全因死亡风险的合并效应量及
)*?$%%发现<23合并67P G5并未增加全因死亡风险'67P G5与全因死亡事件的关系已得到证实%例如%!0-8)18等(!()研究认为%67P G5患者的全因死亡风险增加%死于心血管疾病和肝脏相关原因的风险很高'同样%H$";*等(!*)研究结果显示%67P G5的任一组织学阶段均显著增加总死亡率%并且这种风险随着67P G5组织学的进展而逐渐增加%大部分死因归因于肝硬化和肝外肿瘤'然而%<23合并67P G5在此方面的相关研究甚少%本研究纳入分析的仅有#篇%有待更多的前瞻性队列研究进一步证实'
综上%本研究结果提示在<23患者中%67P G5会增加2<<；的发生风险%而对全因死亡风险无明显影响'积极监测和管理67P G5对降低<23患者2<<；发生风险至关重要'因此%合并67P G5的<23患者应通过生活方式干预和药物来改善代谢紊乱'本研究尚存在一定的不足之处!&纳入研究的数量过少%并且缺乏大样本量研究$'在各项研究中%67P G5的诊断方式&67P G5疾病发展所处的阶段&应用抗病毒药物的情况&病毒学应答的情况等并未统一%造成一定程度的偏倚$(仅分析了67P G5本身对<23患者发生2<<；风险的影响%而2<<；的发生是一个复杂的过程%涉及多种因素%其中肝纤维化及肝硬化是2<
<；发生的重要影响因素'因此%在临床实践中%需要将肝脂肪变性与肝纤维化程度结合起来看待问题%如前所述%同时考虑<7D与G H C%对于2<<；的预测结果会更加可信'未来需要更多大样本&高质量&多中心的队列研究进一步证实67P G5与<23相关2<<；及全因死亡之间的关系'
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