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外部验证ＲＥＡＬ－Ｂ评分对抗病毒的慢性乙型肝炎患者肝细胞癌发生风险的预测价值
吴　雪１
，楚伟可１
，周　辉１
，牛　斌１
，张　鹏１
，冯　婧１
，宓余强２
，李
　萍２
１
天津医科大学，第二人民医院临床学院，天津
３０００７０；２天津市第二人民医院，天津市肝病医学研究所，天津３００１９２摘要：目的
　探究肝细胞癌（ＨＣＣ）预测模型ＲＥＡＬ－Ｂ评分对抗病毒的慢性乙型肝炎患者ＨＣＣ风险的预测性能，并与ｍＰＡＧＥ－Ｂ、ａＭＡＰ、ＰＡＧＥ－Ｂ评分进行比较。方法　回顾性收集２０１３年１月—２０１５年１２月天津市第二人民医院１１６０例接受１年以上恩替卡韦（ＥＴＶ）或替诺福韦（ＴＤＦ）的慢性乙型肝炎患者的临床资料，并记录肝癌事件的发生。通过受试者工作特征曲线下面积（ＡＵＣ）评估ＲＥＡＬ－Ｂ、ｍＰＡＧＥ－Ｂ、ａＭＡＰ、ＰＡＧＥ－Ｂ评分对ＨＣＣ的预测性能。采用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ方法评估不同时间点ＨＣＣ累积发生率，并通过ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验比较不同评分分组间肝癌发生的差异。符合正态分布的计量资料２组间比较采用独立样本ｔ检验；不符合正态分布的计量资料２组间比较采用Ｍａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙＵ检验；计数资料２组间比较采用χ２检验。
结果　１１６０例
慢性乙型肝炎患者中，有１０８（９．８％）例患者在中位随访５．３（５．０～６．３）年内进展
为ＨＣＣ。ＲＥＡＬ－Ｂ评分预测５年内ＨＣＣ发生的ＡＵＣ及其９５％ＣＩ为０．８４８（０．８１６～０．８８０），其次为ａＭＡＰ评分［０．８２３（０．７８６～０．８６０）］、ｍＰＡＧＥ－Ｂ评分［０．８２２（０ ７８８～０ ８５７）］和ＰＡＧＥ－Ｂ评分［０．７８０（０．７３６～０．８２４）］。在ＲＥＡＬ－Ｂ评分低危组（０～３分）中，５年内肝癌累积发生率为０．８％，低于中危组（４～７分）１１ ８％和高危组（８～１３分）３５．６％（Ｐ＜０．０５）。ＲＥＡＬ－Ｂ评分低危组中，３年和５年发生ＨＣＣ的阴性预测值分别为１００％和９９ ６７％。
结论
　ＲＥＡＬ－Ｂ评分准确地预测了接受抗病毒的慢性乙型肝炎患者ＨＣＣ风险，并在抗病毒３年中的预测价值优于其他风险模型。
关键词：乙型肝炎，慢性；癌，肝细胞；危险因素基金项目：中国肝炎防治基金会王宝恩肝纤维化研究基金（２０２１０３８）
ＤＯＩ：
１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０８．０１０
收稿日期：２０２１－１２－１９；录用日期：
２０２２－０１－２０
通信作者：李萍，
ｔｊｌｐｌｘｇ＠１６３．ｃｏｍ
ＶａｌｕｅｏｆｅｘｔｅｒｎａｌｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆＲＥＡＬ－Ｂｓｃｏｒｅｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｔｈｅｒｉｓｋｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓ
Ｂｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｂｙａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙ
ＷＵＸｕｅ１，ＣＨＵＷｅｉｋｅ１，ＺＨＯＵＨｕｉ１，ＮＩＵＢｉｎ１，ＺＨＡＮＧＰｅｎｇ１，ＦＥＮＧＪｉｎｇ１，ＭＩＹｕｑｉａｎｇ２，ＬＩＰｉｎｇ２．
（１．ＣｌｉｎｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＴｈｅＳｅｃ ｏｎｄＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｉａｎｊｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ３０００７０，Ｃｈｉｎａ；２．ＴｉａｎｊｉｎＨｅｐａｔｏｐａｔｈｙＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＴｉａｎｊｉｎＳｅｃｏｎｄＰｅｏ
ｐｌｅ’
ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｉａｎｊｉｎ３００１９２，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＰｉｎｇ，ｔｊｌｐｌｘｇ＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－９９３０－６４２９）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｖａｌｕｅｏｆｔｈｅｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）ｒｉｓｋｍｏｄｅｌＲＥＡＬ－ＢｓｃｏｒｅｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｔｈｅｒｉｓｋｏｆＨＣＣｉｎｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ（ＣＨＢ）ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｎｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｗｉｔｈｍＰＡＧＥ－Ｂ，ａＭＡＰａｎｄＰＡＧＥ－Ｂｓｃｏｒｅｓ．
Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｆｏｒｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａｏｆ１１６０ＣＨＢｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｒｅｃｅｉｖｅｄｅｎｔｅｃａｖｉｒｏｒｔｅｎｏｆｏｖｉｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｆｏｒｍｏｒｅｔｈａｎ１ｙｅａｒｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１３ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０１５ｉｎＴｉａｎｊｉｎＳｅｃｏｎｄＰｅｏｌｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ａｎｄｔｈｅｅｖｅｎｔｓｏｆＨＣＣｗｅｒｅｒｅｃｏｒｄｅｄ．ＴｈｅａｒｅａｕｎｄｅｒｔｈｅＲＯＣｃｕｒｖｅ（ＡＵＣ）ｗａｓｕｓｅｄｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｖａｌｕｅｏｆＲＥＡＬ－Ｂ，ｍＰＡＧＥ－Ｂ，ａＭＡＰ，ａｎｄＰＡＧＥ－Ｂｓｃｏｒｅｓｉｎｐｒｅ
ｄｉｃｔｉｎｇＨＣＣ．ＴｈｅＫａｐｌａｎ－ＭｅｉｅｒｍｅｔｈｏｄｗａｓｕｓｅｄｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｃｕｍｕｌａｔｉｖｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｏｆＨＣＣａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｉｍｅｐｏｉｎｔｓ，
ａｎｄｔｈｅｌｏｇ－ｒａｎｋｔｅｓｔｗａｓｕｓｅｄｔｏｃｏｍｐａｒｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｏｆＨＣＣｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｇｒｏｕｐｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｃｏｒｅｓ．Ｔｈｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓａｍｐｌｅｓｔ－ｔｅｓｔｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｎｏｒｍａｌｌｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｄａｔａｂｅｔｗｅｅｎｇｒｏｕｐｓ，
ａｎｄｔｈｅＭａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙＵｔｅｓｔｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｎｏｎ－ｎｏｒ
ｍａｌｌｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｄａｔａｂｅｔｗｅｅｎｇｒｏｕｐｓ；
ｔｈｅｃｈｉ－ｓｑｕａｒｅｔｅｓｔｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌｄａｔａｂｅｔｗｅｅｎｇｒｏｕｐｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ
bootstrap检验方法Ａｍｏｎｇｔｈｅ１１６０ＣＨＢｐａｔｉｅｎｔｓ，１０８（９．８％
）
ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄｔｏＨＣＣｗｉｔｈｉｎａｍｅｄｉａｎｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｔｉｍｅｏｆ５．３（５．０－６．３）ｙｅａｒｓ．ＲＥＡＬ－Ｂ
ｓｃｏｒｅｈａｄａｎＡＵＣｏｆ０．８４８（
９５％ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ［ＣＩ］：０．８１６－０．８８０）ｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｔｈｅｏｎｓｅｔｏｆＨＣＣｗｉｔｈｉｎ５ｙｅａｒｓ，ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙａＭＡＰｓｃｏｒｅ（ＡＵＣ＝０．８２３，９５％ＣＩ：０．７８６－０．８６０），ｍＰＡＧＥ－Ｂｓｃｏｒｅ（ＡＵＣ＝０．８２２，９５％ＣＩ：０．７８８－０ ８５７），ａｎｄＰＡＧＥ－Ｂ
ｓｃｏｒｅｓ（
ＡＵＣ＝０．７８０，９５％ＣＩ：０．７３６－０．８２４）．Ｔｈｅ５－ｙｅａｒｃｕｍｕｌａｔｉｖｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｏｆＨＣＣｗａｓ０．８％ｉｎｔｈｅｌｏｗ－ｒｉｓｋｇｒｏｕｐ（ｗｉｔｈａＲＥＡＬ－Ｂｓｃｏｒｅｏｆ０－３ｐｏｉｎｔｓ），ｗｈｉｃｈｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｏｆ１１．８％ｉｎｔｈｅｍｅｄｉｕｍ－ｒｉｓｋｇｒｏｕｐ（
ｗｉｔｈａＲＥＡＬ－８
６７１临床肝胆病杂志第
３８卷８期２０２２年８月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．８，Ａｕｇ．２０２２
Ｂｓｃｏｒｅｏｆ４－７ｐｏｉｎｔｓ）ａｎｄ３５．６％ｗｉｔｈｔｈｅｈｉｇｈ－ｒｉｓｋｇｒｏｕｐ（ｗｉｔｈａＲＥＡＬ－Ｂｓｃｏｒｅｏｆ８－１３ｐｏｉｎｔｓ）（Ｐ＜０．０５）．Ｉｎｔｈｅｌｏｗ－ｒｉｓｋｇｒｏｕｐ，ＲＥＡＬ－Ｂｓｃｏｒｅｈａｄａｎｅｇａｔｉｖｅｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｖａｌｕｅｏｆ１００％ａｎｄ９９．６７％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇＨＣＣｗｉｔｈｉｎ３ａｎｄ５ｙｅａｒｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＲＥＡＬ－ＢｓｃｏｒｅａｃｃｕｒａｔｅｌｙｐｒｅｄｉｃｔｓｔｈｅｒｉｓｋｏｆＨＣＣｉｎＣＨＢｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙ，ｗｉｔｈａｂｅｔｔｅｒｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｖａｌｕｅｔｈａｎｔｈｅｏｔｈｅｒ
ｒｉｓｋｍｏｄｅｌｓｗｉｔｈｉｎ３ｙｅａｒｓｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：
ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢ，Ｃｈｒｏｎｉｃ；Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；
ＲｉｓｋＦａｃｔｏｒｓ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＷａｎｇＢａｏ’ｅｎＬｉｖｅｒＦｉｂｒｏｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈＦｕｎｄｏｆＣｈｉｎａＨｅｐａｔｉｔｉｓＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（２０２１０３８
）  ＨＢＶ感染是引起肝硬化和肝癌的主要原因之一［１－２］。抗病毒是当前主要的措施，有效的病毒抑制会降低肝硬化并发症发生甚至降低肝脏相关的死亡率［３－４
］。然而长期抗病毒下仍有部分患者进展为肝癌，特别是肝硬化患者［５
］。欧洲一项多中心研究［６］发现，在长期恩替卡韦（ＥＴＶ）或替诺福韦（ＴＤＦ）的慢性乙型肝炎患者中仍有新的肝癌病例出现。研究［７
］表明，ＥＴＶ超过５年的患者中仍有１．３４％患者发生肝癌。因此对于慢性乙型肝炎患者进行合理的肝癌风险监测极为重要。根据美国肝病学会和欧洲肝病学会指南，肝癌监测需要慢性乙型肝炎患者每６个月进行一次筛查，并指出当肝细胞癌（ＨＣＣ）年发生率大于０．２％被认为是有成本效益的［８－９
］。近年来在接受抗病毒的慢性乙型肝炎患者中，已开发许多风险评分来预测肝癌的风险，包括
ｍＲＥＡＣＨ－Ｂ评分［１０
］、ＰＡＧＥ－Ｂ评分［１１
］、ａＭＡＰ评分［１２
］、ｍＰＡＧＥ－Ｂ评分［１３
］以及ＣＡＭＤ评分［１４
］。最近，基于美国和亚太地区接受抗病毒的慢性乙型肝炎患者，研发了一项包含七个变量［男性、年龄、饮酒史、糖尿病、基线时肝硬化、血小板（ＰＬＴ）以及甲胎蛋白（ＡＦＰ）］的ＲＥＡＬ－Ｂ评分，该评分能有效地对肝癌风险进行预测［１５
］。然而，对于ＲＥＡＬ－Ｂ评分是否能有效地运用到临床实践中，仍需更多队列进行验证。本研究对ＲＥＡＬ－Ｂ评分预测肝癌的性能进行验证，并与ｍＰＡＧＥ－Ｂ评分、ａＭＡＰ评分和ＰＡＧＥ－Ｂ评分进行比较［１１－１３
］。１　资料与方法１．１　研究对象　收集２０１３年１月—２０１５年１２月在天津市第二人民医院接受抗病毒的慢性乙型肝炎患者，并随访５年。根据美国肝病学会指南（２０１８版）［８
］，慢性乙型肝炎诊断标准为：血清ＨＢｓＡｇ存在≥６个月；血清ＨＢｅＡｇ阳性患者ＨＢＶＤＮＡ水平通常＞２００００ＩＵ／ｍＬ，ＨＢｅＡｇ阴性患者ＨＢＶＤＮＡ值一般较低（２０００～２００００ＩＵ／ｍＬ）；ＡＬＴ和／或ＡＳＴ水平正常或升高；肝组织学检查显示慢性肝炎伴有不同程度的坏死性炎症和／或纤维化。肝硬化检测通过肝脏病理表现或影像学检查（腹部Ｂ超或瞬时弹性成像）证实［１６
］。根据原发性肝癌诊疗规范（２０１９版）［１７
］，ＨＣＣ诊断通过病理诊断和临床诊断。病理诊断包括肝脏病理组织学和／或细胞学检查；临床诊断包括至少两种影像学检查阳性（动态增强ＭＲＩ／动态增强ＣＴ／Ｇｄ－ＥＢＯ－ＤＡＰＡ增
强ＭＲＩ／超
声造影），表现为动脉期病灶明显强化、门静脉或延迟期强化下降的“快进快出”表现，或者一种典型的影像学表
现结合病史和血清甲胎蛋白阳性可诊断ＨＣＣ。所有患者进
行每３～６个月的随访，主要的终点事件为ＨＣＣ。纳入标准：年龄≥１８岁
，
且抗病毒１年及以上。排除标准：（１）合并其他病毒感染，如甲型、丙型、戊型肝炎病毒及ＨＩＶ；（２）
过量饮酒（乙醇摄入量：男性＞３０ｇ／ｄ，女性＞２０ｇ／ｄ）；（３）基线时出现肝癌、失代偿性肝硬化；（４）药物性肝炎；（５）自身免疫性
肝损伤；（６）其他肝脏疾病或严重的全身疾病。
１．２　研究方法
　收集患者的一般资料，包括性别、年龄、饮酒史、吸烟史、肝癌家族史、高血压、糖尿病等。收集患
者实验室检测指标，包括ＡＬＴ、ＡＳＴ、Ａｌｂ、ＴＢｉｌ、总胆固醇
（ＣＨＯ）、甘油三酯（ＴＧ）、尿素氮（ＢＵＮ）、肌酐（Ｃｒ）、白细
胞（ＷＢＣ）、ＰＬＴ等。１．３　统计学方法　采用ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ９．０和Ｒ语言统计软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料用
ｘ±ｓ表示，２组间比较采用独立样本ｔ检验；不符合正态
分布的计量资料采用Ｍ（Ｐ２５
～Ｐ７５
）表示，２组间比较采用
Ｍａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙＵ检验；计数资料２组间比较采用χ２
检
验。采用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ方法评估不同时间点ＨＣＣ累积发生率，并通过ｌｏｇ－ｒａｎｋ方法进行比较。通过单因素和多因素Ｃｏｘ回
归分析肝癌发生的危险因素。通过受试者工作特征（ＲＯＣ）曲线评估ＲＥＡＬ－Ｂ评分的ＨＣＣ预测性
能，采用２０００次重复采样的ｂｏｏｔｓｔｒａｐ方法评估ＲＥＡＬ－Ｂ
评分与其他风险模型间的差异。根据阴性预测值评估低
风险截断值诊断准确性。Ｐ＜０．０５为差异有统计学
意义。
２　结果２．１　一般资料　共纳入１９５４例接受抗病毒的慢性乙型肝炎患者，根据排除标准最后纳入１１６０例患者进行分析（表
１）。经过中位时间为５．３（５．０～６．３）年的随访，有１０８例（９．８％）患者发生ＨＣＣ。与非
ＨＣＣ患者相比，ＨＣＣ患者年龄、ＡＦＰ、中性粒细胞计数与淋巴
细胞比值（ＮＬＲ）、ＴＢｉｌ水平较高以及糖尿病、高血压、
ＨＢｅＡｇ阳性发生率较高，而Ａｌｂ、ＰＬＴ水平较低（Ｐ值
均＜０ ０５）（表１）
。９６７１吴雪，等．外部验证ＲＥＡＬ－Ｂ评分对抗病毒的慢性乙型肝炎患者肝细胞癌发生风险的预测价值
２．２　ＨＣＣ发生的危险因素分析　在单因素Ｃｏｘ分析中，年龄（＞５０岁）、基线时肝硬化、糖尿病、饮酒史、
Ａｌｂ（＜４０ｇ／Ｌ）、ＰＬＴ（＜１００×１０９／Ｌ）、ＡＦＰ（＞１０ｎｇ／ｍＬ）是
ＨＣＣ发生的影响因素（Ｐ值均＜０．０５）。多因素Ｃｏｘ分析显示，年龄（＞５０岁）、基线时肝硬化、ＡＦＰ（＞１０ｎｇ／ｍＬ）以及
ＰＬＴ（＜１００×１０９／Ｌ）是ＨＣＣ发生的独立影响因素（Ｐ值均＜０．０５）（表２）。
２．３　ＨＣＣ风险评分预测性能　在３年ＨＣＣ预测性能上，
ＲＥＡＬ－Ｂ评分均高于其他３个评分（Ｐ值均＜０．０５）；在５年ＨＣＣ预测性能上，ＲＥＡＬ－Ｂ评分与ｍＰＡＧＥ－Ｂ评分和
ａＭＡＰ评分表现相似（Ｐ值均＞０．０５），但高于ＰＡＧＥ－Ｂ评分（Ｐ＜０．０５）（表３）。
表１　１１６０例慢性乙型肝炎患者基本特征
Ｔａｂｌｅ１　Ｂａｓｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆ１１６０ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ
项目总体（ｎ＝１１６０）非ＨＣＣ组（ｎ＝１０５２）ＨＣＣ组（ｎ＝１０８）　统计值Ｐ值１）年龄（岁）４５．８±１２．９４４．５±１２．５５８．２±８．９ｔ＝－１１．０４７＜０．００１男性［例（％）］７６４（６５．９）６８６（６５．２）７８（７２．２）χ２＝２．１４３０．１４３肝硬化［例（％）］２８３（２４．４）２１７（２０．６）６６（６１．１）χ２＝８７．０３１＜０．００１糖尿病［例（％）］３０２（２６．０）２６２（２４．９）４０（３７．０）χ２＝７．４８６０．００６高血压［例（％）］１２６（１０．９）１００（９．５）２６（２４．１）χ２＝２１．４７０＜０．００１饮酒［例（％）］８８（８．３）７２（６．８）１６（１４．８）χ２＝８．８７６０．００３肝癌家族史［例（％）］１２２（１０．５）１１１（１０．６）１１（１０．２）χ２＝０．０１４０．９０６ＨＢｅＡｇ阳性［例（％）］６２１（５３．５）５７８（５４．９）４３（３９．９）χ２＝９．０１１０．００３ＡＬＴ（Ｕ／Ｌ）３６．０（２２．０～７２．０）３６．２（２２．６～７６．０）３２．３（２１．８～４９．８）Ｚ＝－１．９３９０．０５２ＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）３２．２（２２．０～５５．７）３２（２２．０～５５．８）３４．３（２６．０～５５．７）Ｚ＝－１．７４００．０８２ＴＢｉｌ（ｍｇ／ｄＬ）０．９（０．７～１．３）０．９（０．７～１．３）１．１（０．８～１．５）Ｚ＝－３．３１８０．００１Ａｌｂ（ｇ／Ｌ）４２．０±６．５４２．３±６．４３９．１±６．６ｔ＝－４．６３２＜０．００１ＰＬＴ（×１０９／Ｌ）１５６．０（１０７．０～２０４．０）１６２．０（１１４．０～２１０．０）９９．０（６９．０～１５３．０）Ｚ＝－７．０１５＜０．００１ＨＢＶＤＮＡ（ｌｏｇ１０ＩＵ／
ｍＬ）４．５±２．３４．６±２．３４．７±１．８ｔ＝１．３９２０．１６４ＡＦＰ（ｎｇ／ｍＬ）４．２（２．５～８．５）３．１（２．５～７．１）４．７（２．５～１３．６）Ｚ＝－１．６９４０．００９ＮＬＲ１．７（１．２～２．４）１．６（１．２～２．３）２．０（１．５～３．２）Ｚ＝－３．９１５＜０．００１随访时间（年）５．３（５．０～６．２）５．３（５．１～６．２）２．９（２．０～４．９）Ｚ＝－１１．３８６＜０．００１抗病毒［例（％）］χ２＝０．０３２０．８５９　ＥＴＶ１０３６（８９．３）９３９（８９．３）９７（８．４）
　ＴＤＦ１２４（１０．７）１１３（１０．７）１１（１０．２）
ＲＥＡＬ－Ｂ评分４．３±２．３４．０±２．１６．９±１．６ｔ＝－１３．４４１＜０．００１ｍＰＡＧＥ－Ｂ评分１０．０±３．９９．６±３．８１４．０±２．６ｔ＝－１１．８８２＜０．００１ａＭＡＰ评分５２．９±９．０５１．９±８．７６２．３±６．７ｔ＝－１２．０５８＜０．００１ＰＡＧＥ－Ｂ评分１３．２±５．４１２．７±５．３１８．０±４．２ｔ＝－９．９４８＜０．００１  注：ＲＥＡＬ－Ｂ评分，由男性、年龄、基线时肝硬化、饮酒、糖尿病、ＰＬＴ和ＡＦＰ构成；ＰＡＧＥ－Ｂ评分，由年龄、男性、ＰＬＴ构成；ｍＰＡＧＥ－Ｂ评分，由年龄、性别、ＰＬＴ、Ａｌｂ构成；ａＭＡＰ评分，由年龄、男性、白蛋白－胆红素、ＰＬＴ构成。
表２　ＨＣＣ发生的危险因素分析
Ｔａｂｌｅ２　ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒＨＣＣ变量单因素分析
ＨＲ（９５％ＣＩ）Ｐ值
多因素分析
ＨＲ（９５％ＣＩ）Ｐ值
年龄＞５０岁６．４１５（４．０１４～１０．２５２）＜０．００１４．３９２（２．６８５～７．１８３）＜０．００１男性１．３６２（０．８９４～２．０７５）０．１５０－－肝硬化５．４８７（３．７２６～８．０８０）＜０．００１３．２５６（２．１０３～５．０４３）＜０．００１饮酒史１．７０８（１．１５６～２．５２４）０．００７０．７９２（０．４４８～１．４０１）０．４２３糖尿病２．１８３（１．２８４～３．７１２）０．００４１．４２７（０．９２０～２．２１３）０．１１２Ａｌｂ＜４０ｇ／Ｌ２．０１１（１．３７５～２．９４２）＜０．００１０．８７２（０．５７８～１．３１５）０．５１３ＰＬＴ＜１００×１０９／Ｌ３．８７９（２．６５９～５．６５９）＜０．００１１．６１６（１．０６１～２．４６０）０．０２５ＡＦＰ＞１０ｎｇ／ｍＬ１．８４７（１．２２４～２．７８７）０．００３１．５８５（１．０２２～２．４５８）０．０４０ＴＢｉｌ＞２ｍｇ／ｄＬ１．６５６（０．９５９～２．８６１）０．０７１－－０７７１临床肝胆病杂志第３８卷８期２０２２年８月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８
Ｎｏ．８，Ａｕｇ．２０２２
表３　各ＨＣＣ风险评分ＡＵＣ分析
Ｔａｂｌｅ３　ＡＵＣｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔＨＣＣｒｉｓｋｓｃｏｒｅｓ
时间ＨＣＣ风险评分ＡＵＣ９５％ＣＩ
３年ＲＥＡＬ－Ｂ０．８６５０．８３０～０．９０１
ｍＰＡＧＥ－Ｂ１
）０．８２００．７７８～０．８６２
ａＭＡＰ１
）０．８１９０．７７２～０．８６６
ＰＡＧＥ－Ｂ１
）０．７７５０．７２０～０．８２９
５年ＲＥＡＬ－Ｂ０．８４８０．８１６～０．８８０
ｍＰＡＧＥ－Ｂ０．８２２０．７８８～０．８５７
ａＭＡＰ０．８２３０．７８６～０．８６０
ＰＡＧＥ－Ｂ１
）０．７８００．７３６～０．８２４
  注：与ＲＥＡＬ－Ｂ评分比较，１）Ｐ＜０．０５。
２．４　各ＨＣＣ评分风险分组分析　ＲＥＡＬ－Ｂ评分低危组（０～３分）３年和５年ＨＣＣ累积发病率分别为０和
０ ８％，低于中危组（４～７分）（５．６％、１１．８％）和高危组（８～１３分）（２４．８％、３５．６％）（Ｐ＜０．００１）。ｍＰＡＧＥ－Ｂ评分
低危组（≤８分）３年和５年肝癌累积发病率分别为０ ３％和
０．６％，中危组（９～１２分）分别为３．５％和７ ８％，高危组（≥１３分）分别为１３．５％
和１９．２％；ａＭＡＰ评分低危组
（＜５０分）３年和５年肝癌累积发病率分别为０ ８％和
１ １％，中危组（５０～６０分）分别为３．４％和６ ２％，高危组（＞６０分）分别为１５％和２０．９％；ＰＡＧＥ－Ｂ评分低危组
（９分）３年和５年肝癌累积发病率分别为０．４％和
０ ８％，中危组（１０～１７分）分别为４％和６．２％，高危组（１８分）分别为１３ ２％和１９．４％。在ｍＰＡＧＥ－Ｂ评分、ａＭＡＰ
评分和ＰＡＧＥ－Ｂ评分中同样发现低危组ＨＣＣ累积发生率低于中危组和高危组（Ｐ值均＜０．０５）（图１）。
此外，研究发现在ＲＥＡＬ－Ｂ评分低危组中，３年和５年内进展为ＨＣＣ的阴性预测值分别为１００％和９９．６７％。同样，在ｍＰＡＧＥ－Ｂ评分、ａＭＡＰ评分和ＰＡＧＥ－Ｂ评分低危组中阴性预测值均高于９５％（表４）。
３　讨论
近年来，虽然抗病毒降低了ＨＣＣ的发生率，但
ＨＣＣ进展仍在持续。因此，制订更为准确的ＨＣＣ预测模型至关重要。近些年来开发了许多ＨＣＣ预测模型以
更好地对慢性乙型肝炎人ＨＣＣ监测进行个性化管理。
  在本研究中，与传统ＨＣＣ预测模型相比，笔者验证了ＲＥＡＬ－Ｂ评分是接受抗病毒的慢性乙型肝炎患
者较好的辅助诊断工具。本研究有几个优势，首先，大样本量增加了ＨＣＣ风险评分验证的可靠性。在ＥＴＶ／ＴＤＦ下，ＲＥＡＬ－Ｂ评分在３年和５年ＨＣＣ预测ＡＵＣ分别为０ ８６５和０．８４８，且在３年ＨＣＣ预测性能方面均高于其他三个风险评分（Ｐ值均＜０．０５）；其次，在该研究队列中，年龄和ＰＬＴ是ＨＣＣ发生的危险因素，这与既往研究一致［１８］。而ｍＰＡＧＥ－Ｂ、ａＭＡＰ和ＰＡＧＥ－Ｂ评分并
不
图１　各ＨＣＣ风险评分分组中肝癌累积发生率Ｆｉｇｕｒｅ１　ＣｕｍｕｌａｔｉｖｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＨＣＣｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｒｉｓｋｓｃｏｒｅｓ
１７７１
吴雪，等．外部验证ＲＥＡＬ－Ｂ评分对抗病毒的慢性乙型肝炎患者肝细胞癌发生风险的预测价值
表４　各ＨＣＣ风险评分低危组诊断性能
Ｔａｂｌｅ４　ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｃｃｕｒａｃｙｏｆｌｏｗｒｉｓｋｇｒｏｕｐｓｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔＨＣＣｒｉｓｋｓｃｏｒｅｓ
组别３
年
敏感度（９５％ＣＩ）阴性预测值（９５％ＣＩ）
５
年敏感度（９５％ＣＩ）阴性预测值（９５％ＣＩ）ＲＥＡＬ－Ｂ评分（
０～３）１００％１００％９９．０７％（９７．２２％～１００％）９９．６７％（９８．９７％～１００％）ｍＰＡＧＥ－Ｂ评分（８）１００％１００％１００％１００％
ａＭＡＰ评分（＜５０）９５．３１％（
８９．０６％～１００％）９９．３７％（９８．５３％～１００％）９５．３７％（９０．７４％～９９．０７％）９８．９４％（９７．８８％～９９．７８％）ＰＡＧＥ－Ｂ评分（
９）９８．４４％（９５．３１％～１００％）９９．６７％（９８．９５％～１００％）９８．１５％（９５．３７％～１００％）９９．５２％（９８．７８％～１００％）涉及肝硬化指标，因此肝硬化可能是ＲＥＡＬ－Ｂ评分优于其他三个评分的原因之一。同时为进一步提高风险评分的预测性能，可以结合其他非侵入性肝纤维化测定方式，如增加瞬时弹性成像、肝纤维化测试等，从而能够对早期肝硬化患者进行更精细的评估。  ＲＥＡＬ－Ｂ评分低危组中，ＨＣＣ累积发病率明显低于
中危组和高危组。各
ＨＣＣ预测评分低危组患者５年ＨＣＣ累积发生率在０．６％～１．１％。ＰＡＧＥ－Ｂ评分和ｍＰＡＧＥ－Ｂ评分低风险组ＨＣＣ年发生率低于０．２％。在亚洲和欧洲部分慢性乙型肝炎队列研究中
也得到验证
［１１，１３，１９－２０
］。一般来说，当非肝硬化患者ＨＣＣ年风险率超过０．２％或肝硬化患者年风险率超过１．５％时，传统的
ＨＣＣ监测才具有成本效益。因此在ＲＥＡＬ－Ｂ低风险组中，４１．６％的患者可以重新制订ＨＣＣ预测监测方案并确定个体ＨＣＣ风险监测的最佳访问间隔和诊断方式。本研究也存在一些局限性。首先，本研究是单中心
回顾性研究，这可能对
ＨＣＣ预测模型结果造成一定偏差。其次，在研究期间并未对所有患者进行瞬态弹性成
像检测，因此对于ＬＳＭ－ＨＣＣ、ＣＡＧＥ－Ｂ以及ＳＡＧＥ－Ｂ评分未进行分析［２１－２２
］。最后，虽然本研究对
ＲＥＡＬ－Ｂ评分进行了亚洲部分人的验证，但所选取的地域以及人数量较小，故仍需对其他地域人进一步验证。
综上所述，本研究证明了ＲＥＡＬ－Ｂ评分在接受抗病毒的慢性乙型肝炎患者３年ＨＣＣ预测中优于ｍＰＡＧＥ－Ｂ、ＰＡＧＥ－Ｂ和ａＭＡＰ评分。此外在四个风险评分中，低危组患者ＨＣＣ年累积发生率接近或低于
０．２％，可对这部分患者采取更具成本效益的ＨＣＣ监测方案。
伦理学声明：本研究方案２０１９年１２月２５日
经由天津市第二人民医院伦理委员会审批，批号：〔２０１９〕５８号。利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。作者贡献声明：吴雪参与采集、分析数据及起草文章内容；楚伟可、周辉、牛斌、张鹏及冯婧参与数据收集及分析；宓余强、李萍参与文章思路设计，指导文章撰写并最后定稿。
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