miR-144-3p对卵巢癌细胞增殖、迁移
和侵袭的影响及机制
乔素青1，李涵1，曹妍1，邢辉2，郭红2，奉泽锦3
1中国人民解放军联勤保障部队第九八一医院，河北承德067000；
2湖北文理学院附属医院（襄阳市中心医院）；3广元市中心医院
摘要：目的探讨微小RNA-144-3p（miR-144-3p）对卵巢癌ES-2细胞增殖、迁移和侵袭的影响及作用机制。
方法采用qRT-PCR法检测35例卵巢癌组织和对应癌旁组织中miR-144-3p和骨形态形成拮抗蛋白1（GREM1）mRNA表达。构建miR-144-3p高表达或GREM1敲低的ES-2细胞，采用四甲基噻唑蓝染法（MTT）检测细胞增殖情况，Transwell实验检测细胞迁移和侵袭能力，Western blotting法检测细胞周期蛋白D1（CyclinD1）、基质金属蛋白酶2（MMP2）和MMP9及PI3K/Akt/mTOR信号通路相关蛋白磷酸化磷脂酰肌醇3激酶（p-PI3K）、磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）和磷酸化雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）表达。TargetScan在线软件预测GREM1的3′UTR含有miR-144-3p的结合位点，双荧光素酶报告基因验证miR-144-3p与GREM1靶向关系。结果与癌旁组织比较，卵巢癌癌组织中miR-144-3p表达降低（P<0.05）
，GREM1mRNA表达升高（P<0.05）。miR-144-3p高表达或敲低GREM1，ES-2细胞存活率、迁移和侵袭细胞数降低，CyclinD1、MMP-2、MMP-9、p-PI3K、p-Akt和p-mTOR蛋白表达降低（P均<0.05）。miR-144-3p在ES-2细胞中负调控GREM1表达，高表达GREM1能部分逆转miR-144-3p高表达对ES-2细胞增殖、迁移和侵袭及PI3K/Akt/mTOR信号通路的抑制作用。结论miR-144-3p高表达可抑制卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭，其作用机制可能与下调GREM1表达及抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路有关。
关键词：卵巢癌；微小RNA-144-3p；骨形态形成拮抗蛋白1；细胞增殖；迁移；侵袭
doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2021.07.011
中图分类号：R737.31文献标志码：A文章编号：1002-266X（2021）07-0046-05
Effects of miR-144-3p on proliferation，migration，and invasion of ovarian cancer cells
QIAO Suqing1,LI Han,CAO Yan,XING Hui,GUO Hong,FENG Zejin
1No.981Hospital of the Chinese PLA Joint Logistic Support Force，Chengde067000，China
Abstract：Objective To investigate the effects of miR-144-3p on the proliferation，migration，and inv
asion of ovar‑ian cancer ES-2cells and its mechanism.Methods The qRT-PCR（quantitative real-time polymerase chain reaction）was used to detect the expression levels of miR-144-3p and GREM1mRNA in35cases of ovarian cancer tissues and their corresponding adjacent tissues.The ESR cells with high expression of miR-144-3p or knockdown of GREM1were con‑structed.MTT was used to detect cell proliferation.Transwell was used to detect cell migration and invasion.Western blot‑ting was used to detect the expression levels of CyclinD1，matrix metalloproteinase2（MMP-2）and MMP-9proteins and PI3K/AKT/mTOR signaling pathway-related protein p-PI3K，p-Akt and p-mTOR.TargetScan online software predicted that the3'UTR of GREM1contained a binding site for miR-144-3p.The dual luciferase reporter gene verified the targeting relationship between miR-144-3p and GREM1.Results Compared with the adjacent tissues，the expression level of miR-144-3p in the ovarian cancer tissues decreased（P<0.05），and the expression level of GREM1mRNA increased（P<
0.05）.High expression of miR-144-3p or knockdown of GREM1reduced ES-2cell survival，migration and invasion，and
proliferationdecreased CyclinD1，MMP-2，MMP-9，p-PI3K，p-Akt and p-mTOR protein expression levels（all P<0.05）.In the ES-2 cells，miR-144-3p negatively regulated GREM1expression.High expression of
GREM1partially reversed the inhibitory ef‑fect of high expression of miR-144-3p on the proliferation，migration，invasion and PI3K/Akt/mTOR signaling pathway of ES-2cells.Conclusion The high expression of miR-144-3p can inhibit the proliferation，migration and invasion of ovar‑ian cancer cells，and its mechanism is related to down-regulation of GREM1expression and inhibition of PI3K/Akt/mTOR
基金项目：湖北省自然科学基金资助项目（WJ2015MA024）。
通信作者：郭红（E-mail：3369528@qq）
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signaling pathway.
Key words：ovarian carcinoma；microRNA-144-3p；GREM1；cell proliferation；migration；invasion
卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，其病死率居妇科恶性肿瘤第一位［1］。尽管手术、放化疗、分子靶向等方法已使卵巢癌患者的生存得到明显改善，但中国卵巢癌的发病率和病死率仍居高不下。卵巢癌发病早期缺乏明显的症状且缺乏特异性肿瘤标记物，多数患者确诊时已处于中晚期［2］。
卵巢癌的复发率、转移率极高，是卵巢癌患者死亡的主要原因。目前，其复发和转移的具体机制尚未阐明［3］。微小RNA（miRNA）是一类小分子非编码单链
RNA，在转录后水平抑制靶mRNA的翻译或降解mRNA，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡等生物学行为［4］。研究显示，miR-144-3p可抑制胰腺癌、胃癌、甲状腺乳头状癌等肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，参与肿瘤的发生发展［5-7］。卵巢癌组织中miR-144-3p低表达，与患者病理分期、淋巴结转移、分化程度等临床病理特征密切相关［8］。但目前，miR-144-3p对卵巢癌细胞生物学行为的影响尚不明确。2018年12月—2019年10月，我们探讨miR-144-3p 对卵巢癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及作用机制，以期为卵巢癌的分子靶向提供新靶点。
1材料与方法
1.1材料收集35例2016年5月—2018年10月于四川省广元市中心医院手术切除的卵巢癌组织及对应的癌旁组织（距离癌组织>3cm，且病理检测未发现癌细胞）。卵巢癌患者年龄37~61（53.28±6.47）岁，经术后病理诊断确诊。根据国际妇产科联盟（FIGO）2006年的分期标准，Ⅰ~Ⅱ期19例，Ⅲ~Ⅳ期16例；病理类型：低级别浆液性癌（LGSC）3例，高级别浆液性癌（HGSC）16例，黏液性癌10例，子宫内膜样癌6例。所有患者临床资料完整，术前未进行放、化疗等。本研究经四川省广元市中心医院伦理医学委员会批准同意，患者自愿签署知情同意书。卵巢癌ES-2细胞购自中国科学院上海细胞所；
胎牛血清（FBS）和RPMI1640培养基购自Gibco公司；胰蛋白酶和MTT购自美国Sigma公司；TRIzol试剂、逆转录试剂盒和PCR试剂盒购自美国Fermentas 公司；CyclinD1、MMP2和MMP9多克隆抗体购自美国Abcam公司；p-PI3K、p-Akt和p-mTOR多克隆抗体购自美国CST公司；Lipofectamine TM2000试剂盒购自美国Invitrogen公司；miR-144-3p模拟物（mimics）及阴性对照、GREM1过表达载体、突变型（MUT）和野生型（WT）GREM1的3'-非翻译区（3'UTR）荧光素
酶报告载体购自上海吉凯基因公司包装合成；双荧光素酶活性检测试剂盒购自美国Promega公司；
BCA蛋白测定试剂盒购自北京索莱宝公司。1.2卵巢癌和癌旁组织中miR-144-3p、GREM1 mRNA表达检测采用qRT-PCR法。在液氮保护下，研磨卵巢癌组织和癌旁组织，采用TRIzol试剂提取组织中总RNA。经核酸仪检测RNA纯度和浓度之后，参照逆转录试剂盒操作说明，将其逆转录为cDNA。然后以cDNA为模板进行扩增。扩增条件：95℃预变性1min，95℃变性10s，60℃退火30s，72℃延伸30s，共45个循环。采用2-ΔΔCt法计算miR-144-3p和GREM1mRNA的相对表达量。
1.3ES-2细胞培养和分组转染从液氮罐中取出ES-2细胞，快速溶解后，转移至15mL离心管中。预冷的PBS清洗后，加入含10%FBS的RPMI1640培养基，转至25cm2培养瓶中，置于37℃、5%CO2、97%湿度的培养箱中培养。每2~3天更换1次新鲜的培养基，待细胞融合至80%时，0.25%胰蛋白溶液消化，进行传代培养。取对数生长期的ES-2细胞，以
2.5×105个/mL的浓度接种于24孔板中。细胞融合至60%时，参照Lipofectamine TM2000试剂盒说明书分组转染。miR-144-3p组转染miR-144-3p模拟物（mimics）；miR-con组转染模拟阴性对照物；anti-miR-144-3p组转染miR-144-3p抑制剂；anti-miR-con 组转染抑制剂阴性对照；si-GREM1组转染GREM1的小干扰RNA；si-con组转染非特异性小干扰RNA；miR-144-3p+pcDNA-GREM1组共转染miR-144-3p mimics和GREM1过表达载体；miR-144-3p+pcDNA-con组共转染miR-144-3p mimics和空载体。转染后12h，更换新鲜培养基，继续培养至48h，收集细胞，用于后续实验。同时设置对照组（NC组）：细胞正常培养。
1.4ES-2细胞增殖活性检测采用MTT法。取各组转染后的细胞，以
2.5×104/mL的浓度接种于96孔板中，每孔200μL，每组设置3个复孔。分别于培养箱中培养24、48、72h后，加入20μL浓度为5g/L的MTT溶液。培养箱中继续孵育4h，弃上清液。每孔加入150μL的二甲基亚砜，充分振荡溶解结晶紫，混匀后于酶标仪490nm处测定OD值。实验重复3次。
1.5ES-2细胞迁移和侵袭能力检测采用Tran‑swell实验。用无血清的RPMI1640培养基重悬各组转染后的细胞，调整细胞浓度为
2.5×105个/mL。细胞迁移实验：取100μL细胞悬液加至Transwell上
47
室，500μL含10%FBS的RPMI1640培养基加至下室。培养24h后，吸弃培养液，取出小室。4%多聚甲醛固定25min、结晶紫染10min后，PBS清洗，显微镜观察。随机选取5个视野计数。细胞侵袭实验：在
Transwell上室加入细胞悬液之前，先在上室铺设Matrigel基质胶（Matrigel与RPMI1640培养基以1∶8比例稀释），自然晾干。剩余操作同细胞迁移实验。1.6细胞周期蛋白D1（CyclinD1）、基质金属蛋白酶2（MMP-2）和MMP-9蛋白表达检测采用Western blot‑ting法。加入蛋白裂解液，置于冰上充分裂解30min，4℃、12000r/min离心10min，离心半径3cm。上清液为提取蛋白，BCA试剂盒检测蛋白含量。取适量蛋白变性后，每孔30μg蛋白进行聚丙烯酰胺凝胶电泳。电泳后，将分离的蛋白经湿转至PVDF膜，置于5%脱脂牛奶中封闭1h。分别加入CyclinD1、MMP-2和MMP-9一抗，4℃孵育过夜。TBST洗膜3次，每次5min，然后加入辣根过氧化酶标记的二抗，室温孵育1h。TBST 洗膜3次，每次5min，加入ELC显影液显影。凝胶成像系统曝光拍照，Image J软件分析蛋白条带灰度值。
1.7miR-144-3p和GREM1靶向关系验证采用双荧光素酶报告基因实验验证。TargetScan在线软件预测显示，GREM1的3′UTR存在miR-144-3p的结合位点。PCR扩增含有miR-144-3p结合位点的GREM13’UTR，构建GREM1野生型（GREM1-WT）质粒和突变型（GREM1-MUT）质粒。调整卵巢癌ES-2细胞调整浓度为
2.5×105个/mL，每孔2mL接种于6孔板中。待细胞融合至60%时，分别共转染GREM1-WT与miR-144-3p mimics或miR-con、GREM1-MUT与miR-144-3p mimics或miR-con。转染12h后，更换培养基。再培养24h，收集细胞。参照双荧光素酶活性检测试剂盒操作说明书，检测每组的荧光素酶活性。
1.8统计学方法采用SPSS2
2.0统计软件。计量数据以-x±s表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。2结果
2.1miR-144-3p和GREM1在卵巢癌及其对应癌旁组织中表达比较卵巢癌及其对应癌旁组织中miR-144-3p相对表达量分别为1.45±0.13、0.51±0.05，GREM1mRNA相对表达量分别为0.24±0.02、0.68±0.06。与癌旁组织相比，卵巢癌组织中miR-144-3p表达降低（t=39.926，P<0.05），GREM1mRNA表达升高（t=41.158，P<0.05）。2.2各组ES-2细胞中miR-144-3p和GREM1蛋白表达比较各组细胞中miR-144-3p和GREM1蛋白表达见表1。与NC组相比，miR-144-3p组miR-144-3p表达
升高，GREM1蛋白表达降低（P<0.05），si-GREM1组GREM1蛋白表达降低（P<0.05），而si-con组GREM1蛋白表达差异无统计学意义（P>0.05）。与miR-144-3p组或miR-144-3p+pcDNA-con组相比，miR-144-3p+pcD‑NA-GREM1组GREM1蛋白表达升高（P均<0.05）。
2.3各组ES-2细胞增殖活性比较NC组、miR-con 组、miR-144-3p组、si-con组、si-GREM1组、miR-144-3p+pcDNA-con组和miR-144-3p+pcDNA-GREM1组ES-2细胞存活率分别为（100.12±10.01）%、（101.10±10.11）%、（50.15±5.01）%、（10
3.11±10.30）%、（61.05±6.10）%、（50.78±0.51）%、（90.04±9.01）%。与NC组相比，miR-144-3p组和si-GREM1组ES-2细胞存活率降低（P均<0.05），而miR-con组和si-con组细胞存活率差异无统计学意义（P均>0.05）。与miR-144-3p组或miR-144-3p+ pcDNA-con组相比，miR-144-3p+pcDNA-GREM1组ES-2细胞存活率升高（P<0.05）。
2.4各组ES-2细胞迁移和侵袭能力比较各组细胞迁移数和侵袭数见表2。与NC组相比，miR-144-3p组和si-GREM1组ES-2细胞迁移和侵袭数降低（P均< 0.05），而miR-con组和si-con组ES-2细胞迁移和侵袭数差异无统计学意义（P均>0.05）。与miR-144-3p组或miR-144-3p+pcDNA-con组相比，miR-144-3p+pcDNA-GREM1组ES-2细胞迁移和侵袭数升高（P均<0.05）。
2.5各组ES-2细胞中CyclinD1、MMP2和MMP9蛋白表达水平比较与NC组相比，miR-144-3p组和si-GREM1组ES-2细胞中CyclinD1、MMP2和MMP9蛋白表达降低（P均<0.05），而miR-con组和si-con 组细胞中CyclinD1、MMP2和MMP9蛋白表达差异无统计学意义（P均>0.05）。与miR-144-3p组或miR-144-3p+pcDNA-con组相比，miR-144-3p+pcDNA-GREM1组ES-2细胞中CyclinD1、MMP2和MMP9蛋表1各组ES-2细胞中miR-144-3p和GREM1
蛋白表达比较（-x±s）
组别
NC组
miR-con组
miR-144-3p组
si-con组
si-GREM1组
miR-144-3p+pcDNA-con组
miR-144-3p+pcDNA-GREM1组
F
P
miR-144-3p
1.00±0.10
1.02±0.10
2.01±0.20*
-
-
-
-
150.045
<0.05
GREM1蛋白
1.00±0.09
1.00±0.10
0.40±0.05*
1.00±0.11
0.35±0.05*
0.45±0.05
0.80±0.10#
121.855
<0.05
注：与NC组相比，*P<0.05；与miR-144-3p+pcDNA-con组相比，#P<0.05。
48
白表达升高（P 均<0.05）。见表3。
2.6
miR -144-3p 靶向调控GREM1表达Tar‑
getScan 在线软件预测显示，GREM1的3′UTR 存在
miR -144-3p 的结合位点。miR -144-3p+GREM1-WT 共转染组、miR -con+GREM1-WT 共转染组的荧光素酶活性分别为0.40±0.05、1.00±0.10，两组比较差异有统计学意义（t =16.100，P <0.05）；miR -144-3p+GREM1-MUT 共转染组、miR -con+GREM1-MUT 组的荧光素酶活性分别为1.05±0.10、1.00±0.10，两组比较比较差异无统计学意义（t =1.061，P =0.305），miR -144-3p 组、miR -con 组GREM1蛋白相对表达量分别为0.45±0.05、1.00±0.10，两组比较差异有统计学意义（t =14.758，P <0.05），anti -miR -144-3p 组、anti -miR -con 组GREM1蛋白相对表达量分别为1.45±0.15、1.10±0.11，两组比较差异有
统计学意义（t =5.645，P <0.05）。3
讨论
miRNA 在真核生物体内广泛存在，其通过参与细胞生长、分化、炎症反应等过程对约60%的人类基因
进行监管［9］
。近年来，随着对miRNA 研究的深入，发
现miRNA 参与肿瘤的发生发展，其类似于癌基因或抑
癌基因的作用［10］。研究表明miR -144-3p 在宫颈癌组
织中表达下调，过表达miR -144-3p 通过靶向MAPK6抑制宫颈癌细胞的生长和转移，可作为宫颈癌的新型
靶标［11］
。本研究结果显示，miR -144-3p 在卵巢癌组织中表达降低，与相关研究报道结果一致［12］，提示
miR -144-3p 参与卵巢癌的发生发展。miR -144-3p mimics 转染卵巢癌ES -2细胞，抑制了ES -2细胞的增殖、迁移和侵袭能力，说明miR -144-3p 是卵巢癌
的潜在分子靶点，其作用机制有待进一步探讨。GREM1是一种分泌性蛋白，属于骨形态拮抗剂
家族成员，对胚胎发育、生长和细胞分化具有调节作
用［13］。研究显示，GREM1过表达可促进胶质瘤细胞的增殖和迁移［14］，沉默GREM1表达可抑制结肠癌细胞的增殖和迁移［15］。本研究结果显示，GREM1在卵巢癌组织中高表达，抑制GREM1表达可降低卵巢癌ES -2细胞的增殖、迁移和侵袭能力，表明GREM1在卵巢癌中作为促癌基因发挥作用。MIAO 等［16］研究表明，上调miR -137表达通过负调节GREM1来阻断TGF -β/smad 通路，从而抑制CC 细胞的增殖、集落形成、迁移和侵袭。为了进一步探讨miR -144-3p 抑制卵巢癌ES -2细胞的增殖、迁移和侵袭能力的调控机制，本研究使用TargetScan 在线软件预测显示，GREM1可能是miR -144-3p 的靶基因。双荧光素酶报告基因证实miR -144-3p 可与GREM1的3′UTR 靶
向结合。上调ES -2细胞中miR -144-3p 表达后，GREM1蛋白表达降低，而下调ES -2细胞中miR -144-3p 表达后GREM1蛋白表达升高，说明miR -144-3p 靶向负调控GREM1表达。GREM1过表达逆转了高表达miR -144-3p 对ES -2细胞增殖、迁移和侵袭的抑
制作用，提示miR -144-3p 通过靶向下调GREM1表达抑制ES -2细胞的增殖、迁移和侵袭。
综上所述，miR -144-3p 在卵巢癌组织中呈低表达，高表达miR -144-3p 可抑制卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭，其可能通过下调GREM1表达进而抑制PI3K/Akt/mTOR 信号通路的激活发挥作用。
表3
各组ES -2细胞中CyclinD1、MMP2和MMP9蛋白表达比较（-x ±s ）
组别NC 组miR -con 组miR -144-3p 组si -con 组
si -GREM1组
miR -144-3p+pcDNA -con 组miR -144-3p+pcDNA -GREM1组
F P
CyclinD1
1.00±0.101.05±0.100.35±0.05*1.05±0.100.35±0.05*0.40±0.050.88±0.08#
166.893<0.05MMP2
0.80±0.080.85±0.080.15±0.02*0.82±0.080.40±0.05*0.18±0.030.65±0.06#
206.575<0.01MMP9
0.72±0.070.75±0.07
0.30±0.05*0.75±0.070.36±0.05*0.30±0.050.60±0.09#
94.188<0.05注：与NC 组相比，*P <0.05；与miR -144-3p+pcDNA -con 组相比，#
P <0.05。
表2
各组ES -2细胞迁移和侵袭数比较（个，-x ±s ）
组别NC 组miR -con 组miR -144-3p 组si -con 组
si -GREM1组
miR -144-3p+pcDNA -con 组miR -144-3p+pcDNA -GREM1组F P
细胞迁移数231.01±23.10238.21±23.81
110.04±11.01*
230.88±23.01140.26±14.05*112.89±11.30
213.40±21.34#
85.571<0.05细胞侵袭数152.04±15.21148.46±15.0169.03±7.00
*
153.25±15.3256.33±5.65*66.78±6.72135.08±13.06#
129.188<0.05
注：与NC 组相比，*
P <0.05；与miR -144-3p+pcDNA -con 组相比，
#
P <0.05。
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伊曲康唑对前列腺癌细胞增殖与迁移的影响
毕菡1，于涛2，孙希瑞1，王晓丽2，孙秀梅1
1潍坊医学院临床医学院，山东潍坊261000；2潍坊医学院生命科学与技术学院
摘要：目的探讨伊曲康唑对前列腺癌细胞PC-3增殖与迁移的影响。方法体外培养PC-3细胞，取对数生长期的PC-3细胞，分为实验组、溶剂对照组、空白对照组，实验组和溶剂对照组加入180μL完全培养基，实验组制成20μL不同浓度的伊曲康唑工作液，伊曲康唑浓度分别为2.5、5、10、20、40μmol/L。溶剂对照组制成20μL2.5%的DMSO稀释液。空白对照组加入200μL完全培养基。37℃、5％CO2细胞培养箱中培养细胞48h，弃上清。MTT实
验测定不同浓度的伊曲康唑对PC-3细胞增殖能力的影响。划痕愈合实验测定伊曲康唑对PC-3细胞迁移能力的影响。结果48h后，溶剂对照组细胞增殖抑制率为8.54%，实验组浓度为2.5、5、10、20、40μmol/L的伊曲康唑对细胞增殖的抑制率分别为12.22%、23.43%、35.30%、48.05%、60.09%，两组比较有统计学差异（P均<0.05）。24h后实验组与溶剂对照组细胞的相对迁移距离分别为0.6947±0.0227、1±0.0165，两组比较差异有统计学意义（P<
0.05）。结论伊曲康唑可抑制前列腺癌细胞的增殖与迁移。
关键词：前列腺癌；伊曲康唑；细胞增殖；细胞迁移
doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2021.07.012
中图分类号：R737.25文献标志码：A文章编号：1002-266X（2021）07-0050-04
基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目（81802905）。
通信作者：于涛（E-mail：yutao@wfmc.edu）
孙秀梅（E-mail：sunxiumei@wfmc.edu）
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（收稿日期：2020-09-20）
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