Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｃｅｎｔｒａｌｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｔｒｉｍｅｔｈｙｌｔｉｎｃｈｌｏｒｉｄｅ
ＧＡＯＹｕ ｔｉｎｇ１，２，ＣＡＩＦｅｉ２
（１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２．ＨｕｂｅｉＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＤｉａｂｅｔｅｓａｎｄＡｎｇｉｏｐａｔｈｙ，
ＨｕｂｅｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｘｉａｎｎｉｎｇ，Ｈｕｂｅｉ　４３７１００，Ｃｈｉｎａ）
proliferationＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｔｉｎｃｈｌｏｒｉｄｅｉｓａｈｉｇｈｌｙｔｏｘｉｃｂｙ ｐｒｏｄｕｃｔｐｒｏ ｄｕｃｅｄｄｕｒｉｎｇｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇｐｏｌｙｖｉｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅｐｌａｓ ｔｉｃｓ．Ｉｔｈａｓｓｐｅｃｉａｌｌｙｃｅｎｔｒａｌｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｗｈｉｃｈｉｓｍａｉｎｌｙｍａｎｉ ｆｅｓｔｅｄａｓｉｎｄｕｃｉｎｇｔｈｅｄｅａｔｈｏｆｎｅｕｒｏｎｓｉｎｈｕｍａｎａｎｄａｎｉｍａｌｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ．ＴＭＴｐｏｉｓｏｎｉｎｇｃａｎｃａｕｓｅｓｅｉｚｕｒｅｓ，ｄｉａｒｒｈｅａ，ｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｍｅｍｏｒｙｉｍ ｐａｉｒｍｅｎｔａｎｄｏｔｈｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉ
ｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｅｖｅｎｃｏｍａｏｒｄｅａｔｈｉｎｓｅｖｅｒｅｃａｓｅｓ．ＩｎｏｒｄｅｒｔｏｂｅｔｔｅｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆＴＭＴｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｅｓｙｓｔｅｍ，ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｂｏｔｈｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｔｈｅｒａ ｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓｏｆｃｅｎｔｒａｌｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｃａｕｓｅｄｂｙＴＭＴ，ｔｈｅｒｅｂｙｐｒｏ ｖｉｄｉｎｇｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＴＭＴ ｉｎ ｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｔｉｎｃｈｌｏｒｉｄｅ；ｔｏｘｉｃｉｔｙ；ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓ ｔｅｍ；ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ；ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
长链非编码ＲＮＡＣＹＴＯＲ在人类癌症中调控机制研究进展孙少康１，伊　琳１，黄　勇１，刘晓燕１，赵　玉１，龙　凤１，２，３
（１．甘肃中医药大学基础医学院，２．甘肃省中医药防治慢性疾病重点实验室，
３．甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究省级重点实验室，甘肃兰州　７３００００）
ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０２０２８
文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０３－０４１９－０６中国图书分类号：Ｒ３４２ ２；Ｒ３２９ ２４；Ｒ３９４ ２；Ｒ７３０ ２
摘要：癌症因其多具有异质性、耐药性以及易复发转移的特点，临床很难治愈。揭示癌症发生发展的分子机制、鉴定新的诊断标志物和分子靶标，无疑是解决癌症早期诊断、以及改善患者预后问题的有效策略。越来越多的研究表明，长链非编码ＲＮＡ（ｌｏｎｇｎｏｎ ｃｏｄｉｎｇＲＮＡ，ｌｎｃＲＮＡ）在人类癌症中特异性表达，是癌症发生发展的关键调节因子。细胞骨架调节因子ＲＮＡ（ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒＲＮＡ，ＣＹ ＴＯＲ）是近年发现的一种致癌性ｌｎｃＲＮＡ。ＣＹＴＯＲ在多种类型癌症中均高表达，通过多种途径调控癌症发生发展，可能是癌症早期诊断、分子靶向以及评估预后有效生物标志物。该文综述了ＣＹＴＯＲ在人类癌症中的分子调控机制及其相关生物学效应，以期为临床癌症的诊疗提供新的科学参考。
收稿日期：２０２２－０９－１３，修回日期：２０２２－１２－０７
基金项目：甘肃省“双一流”科研重点项目（ＮｏＧＳＳＹＬＸＭ ０５）；甘肃省高等学校创新基金项目（Ｎｏ２０２１Ａ ０７８）
作者简介：孙少康（１９９２－），男，硕士生，研究方向：中药抗肿瘤分子机制，Ｅ ｍａｉｌ：２１５１６９１４３＠ｑｑ．ｃｏｍ；
龙　凤（１９７１－），女，博士，副教授，硕士生导师，研究方
向：中药抗肿瘤分子机制，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｎｉｃｏｌｅ．８８０８＠
１６３．ｃｏｍ关键词：长链非编码ＲＮＡ；细胞骨架调节因子ＲＮＡ；癌症；调控机制；调节因子；癌症相关信号通路；癌症临床特征
开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：
  癌症作为一类常见的慢性消耗性疾病，严重危害人类生命与健康。据统计，２０２０年全球新增癌症病例１９３０万例，癌症死亡人数近１０００万例［１］。由于大多数癌症具有异质性、耐药性以及易复发转移的特点，使得临床治愈这类疾病十分困难。因此，解析癌症发生发展的分子机制、鉴定新的诊断标志物和分子靶标，是解决癌症早期诊断、及改善患者预后问题的有效策略。人类全基因组测序表明，大约７０％的基因组序列能够转录成ＲＮＡ，其中只有２％的ＲＮＡ编码蛋白质，剩余９８％的ＲＮＡ属非编码ＲＮＡ（ｎｏｎ ｃｏｄｉｎｇＲＮＡ，ｎｃＲＮＡ）。在这些ｎｃＲＮＡｓ中，长链非编码ＲＮＡ（ｌｏｎｇｎｏｎ ｃｏｄｉｎｇＲＮＡ，ｌｎｃＲＮＡ）因其具有丰富的生物学功能而受到广泛关注。ＬｎｃＲＮＡｓ是一类由ＲＮＡ聚合酶Ⅱ转录产生的、长度大于２００个碱基的非编码ＲＮＡ分子，主要参与染质修饰、基因组修饰、核内运输、转录干扰、转录激活等多种生物学过程。尽管ｌｎｃＲＮＡ不编码任何功能性蛋白，但可通过充当诱饵分子、引导分子、信号
分子以及支架分子分别与ＤＮＡ、ＲＮＡ、蛋白质相互作用，从而参与疾病的发生与发展。近年来许多研究表明，ｌｎｃＲＮＡｓ的异常表达是引起癌症的重要因素之一。细胞骨架调节因子ＲＮＡ（ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ
·
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中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ｍａｒ；３９（３）：４１９～２４Copyright©博看网. All Rights Reserved.
ＲＮＡ，ＣＹＴＯＲ）是近年发现的一种致癌性ｌｎｃＲＮＡ，它在多种
类型癌症中均高表达，并与癌症临床特征密切相关［
２－４］
。研究证实，ＣＹＴＯＲ可通过靶向特定基因、调控癌症信号通路等多种途径来影响人类不同类型癌症细胞的生物学行为，在癌
症进展中起着关键调控分子的作用［２，４］
。因此，深入解读
ｌｎｃＲＮＡｓＣＹＴＯＲ在人类癌症中的分子调控机制及其相关生物学功能将会为癌症预防、诊断及分子靶向提供新的科学理论依据。
１　ＬｎｃＲＮＡＣＹＴＯＲ简述
  ＬｎｃＲＮＡＣＹＴＯＲ，又名ＬＩＮＣ００１５２，最初在肝癌中被发现，呈差异低甲基化。基于ＮＣＢＩ在线数据库信息显示，ＣＹ ＴＯＲ作为一种基因间ｌｎｃＲＮＡ位于人类２号染体ｐ１１ ２区域，存在５个转录本，包括ＮＲ＿０２４２０４ ２、ＮＲ＿０２４２０５ ３、ＮＲ＿０２４２０６ ２、ＮＲ＿１４６４６０ １、ＮＲ＿１４６４６１ １。ＣＹＴＯＲ在细胞内外均有表达，细胞内主要定位于细胞骨架和细胞核中。近年来研究发现，ＣＹＴＯＲ在结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌等多种类型癌症中均高表达，主要通过竞争性结合微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）
、调节致癌转录因子的活性、激活癌症相关信号通路、维持蛋白质稳定性以及其他方式促进人类癌
症进程［２－６］。更为重要的是，基于已有的临床样本数据及在
线数据库信息分析表明，ＣＹＴＯＲ高表达与许多癌症病理分级、临床分期、淋巴结转移、患者总体生存期较短呈正相
关［２，４，６］
。
２　ＣＹＴＯＲ在人类癌症中的调控机制
  癌症是一类由基因突变以及表观遗传改变等多种因素引起的慢性疾病，主要表现为癌细胞无限增殖、逃避凋亡、入
侵周围组织及器官等［
７］
。近年多项研究表明，ｌｎｃＲＮＡＣＹ ＴＯＲ参与调控癌细胞增殖、凋亡、侵袭、迁移及放化疗敏
感性
等多种生物学过程，而ｌｎｃＲＮＡＣＹＴＯＲ在癌症中调控因子的功能是通过复杂的分子作用机制实现的（
Ｔａｂ１）。２．１　竞争性结合ｍｉＲＮＡ　ｍｉＲＮＡ是一类由内源基因编码的长度约为２２个核苷酸的非编码ＲＮＡ分子，主要通过与靶信使ＲＮＡ特异性结合，从而抑制转录后基因的表达。而ｌｎ ｃＲＮＡ可通过应答元件（ｍｉＲＮＡｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＭＲＥ）与ｍｉＲＮＡ竞争性结合从而解除ｍｉＲＮＡ对靶信使ＲＮＡ的抑制作用，促进其表达。近年已有多项研究报道ＣＹＴＯＲ通过与多种癌症细胞中的ｍｉＲＮＡ如ｍｉＲ １９３ａ／ｂ ３ｐ、ｍｉＲ ６１３、ｍｉＲ １３９等竞争性结合，正调控癌基因的表达，发挥促癌作用（Ｆｉｇ１）。
  ＣＹＴＯＲ可通过与ｍｉＲＮＡ竞争性结合来调控癌细胞增殖相关基因的表达，从而介导多种癌细胞的增殖。在卵巢癌及胃癌细胞中，高表达的ＣＹＴＯＲ可作为ｍｉＲ １２５ｂ、ｍｉＲ １９３ａ ３ｐ的分子海绵通过上调髓样细胞白血病因子１（ｍｙｅ
ｌｏｉｄｃｅｌｌｌｅｕｋｅｍｉａ １，ＭＣＬ１）的表达来介导细胞的增殖［８－９］
。
与此类似，在食管癌组织及细胞系中，ＣＹＴＯＲ可通过充当ｍｉＲ １５３ ３ｐ的竞争性海绵上调ＦＹＮ（Ｓｒｃ家族酪氨酸激酶）
来促进细胞的增殖、抑制细胞凋亡［１０］
。而宫颈癌中的ＣＹ
ＴＯＲ亦可通过与ｍｉＲ ２１６ｂ ５ｐ竞争性结合提高同源异形盒Ａ１（ｈｏｍｅｏｂｏｘＡ１，ＨＯＸＡ１）的表达从而促进细胞的增殖、抑
制细胞凋亡［１１］。ＣＹＴＯＲ与ｍｉＲＮＡ竞争性结合对肝癌细胞
增殖也有促进作用。高表达的ＣＹＴＯＲ可通过解除ｍｉＲ １３９对磷脂酰肌醇 ３ 激酶催化σ亚基（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｏｌ ３ｋｉ ｎａｓｅｃａｔａｌｙｔｉｃａｌｐｈａ，ＰＩＫ３ＣＡ）的抑制，从而介导细胞的增殖、
侵袭及迁移［
３］
；
相反，通过敲除肝癌细胞中ＣＹＴＯＲ基因，可以释放ｍｉＲ ２１５，使细胞周期蛋白依赖激酶１３（ｃｙｃｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ１３，ＣＤＫ１３）的表达降低，从而抑制细胞的增
Ｔａｂ１　ＭｏｌｅｃｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＣＹＴＯＲｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒ
Ｃａｎｃｅｒｔｙｐｅ
Ｃｅｌｌｌｉｎｅ
ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＦｕｎｃｔｉｏｎａｌｅｆｆｅｃｔｓ
Ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
ＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａＨｅｐＧ２，ＳＮＵ４４９，ＨＣＣＬＭ３，ＭＣＣ９７Ｈ，Ｈｅｐ３Ｂ，Ｈｕｈ７ＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ
，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓｍｉＲ ２１５
，ｍｉＲ １３９，ｍｉＲ １９３ａ／ｂ ３ｐ，ＣＤＫ１３，ＣＣＮＤ１ＰＩＫ３ＣＡ［３，１２，１３］
ＬｕｎｇｃａｎｃｅｒＡ５４９，９５Ｄ，Ｈ３５８，Ｈ１２９９，Ｈ１５８ＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｍｉＲ １９５［５］
ＢｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒＭＣＦ ７，ＢＴ ５４９，ＭＤＡ ＭＢ ４６８，ＭＤＡ ＭＢ ２３１ＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｍｉＲ １２５ａ ５ｐ，ＳＲＦ，ＤＮＭＴｓＰＴＥＮ，ＫＬＦ５
［６，１８，２８，２９］
Ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ
ＡＧＳ，ＢＧＣ ８２３，ＳＧＣ７９０１，ＭＧＣ ８０３，ＭＫＮ４５Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ
Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，Ａｅｒｏｂｉｃ，ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ
ｍｉＲ １９３ａ／ｂ ３ｐ，ｍｉＲ １３９ ５ｐ，ＭＣＬ１，ＰＲＫＡＡ１Ｂｃｌ ２，ｐ ＥＲＫ １／２，ｐ ＭＥＫ１／２，ｃ ｆｏｓ
［２，９，１７，２７］
ＣｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒＳＷ４８０，ＨＣＴ１１６，ＨＥＫ２９３，Ｃａｃｏ２，ＲＫＯ，ＨＴ２９，ＳＷ６２０，ＬｏＶｏ，ＨＣＴ８ＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｍｉＲ ６３２，ｍｉＲ １８５ ３ｐ，ｍｉＲ ３７８ａ ５ｐ，
ＮＣＬ，Ｓａｍ６８，β Ｃａｔｅｎｉｎ，ＳＥＲＰＩＮＥ１［４，１６，１９，２１，２２］
ＥｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒＥＣ１０９，ＫＹＳＥ１５０，ＴＥ １，ＴＥ１３，Ｅｃａ１０９ＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ａｐ ｏｐｔｏｓｉｓｍｉＲ １５３ ３ｐ，ＦＹＮ，ＥＺＨ２，ＰＩ３Ｋ，
ＡＫＴ［１０，２３，２４］
ＯｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒＨＯ ８９１０，ＳＫＯＶ３，Ａ２７８０，ＥＳ ３ＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓｍｉＲ １２５ｂ，ＭＣＬ １，ＢＣＬ６［８，
２６］ＣｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒＣａＳｋｉ，Ｃ ３３ＡＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓｍｉＲ ２１６ｂ ５ｐ，ＨＯＸ１Ａ［１１］ＰａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒＴＰＣ １，Ｋ１，ＩＨＨ４ＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎｍｉＲ ４９７，ＢＤＮＦ［１４］ＮａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａＣＮＥ １，６ １０ＢＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎｍｉＲ ６１３，ＡＮＸＡ２［１５］ＢｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒＴ２４，ＨＴ １１９７ＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎＷｎｔ／β
Ｃａｔｅｎｉｎ［２５］Ｏｒａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｎｃｅｒ
ＣＡＬ ２７，ＳＣＣ４
Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ
ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ
ＦＯＸＤ１，ｍｉＲ １２５２ ５ｐ，ｍｉＲ ３１４８，ＬＰＰ
［２０］
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０２４·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ｍａｒ；３９（３）
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Ｆｉｇ１　ＣＹＴＯＲｉｎｄｕｃｅｄｏｎｃｏｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｂｉｎｄｉｎｇｔｏｍｉｃｒｏＲＮＡ
殖［１２］。另外，肝癌中的ＣＹＴＯＲ还能与ｍｉＲ １９３ａ／ｂ ３ｐ竞争性结合，通过诱导细胞周期蛋白Ｄ１（ｃｙｃｌｉｎＤ１，ＣＣＮＤ１）的表达来促进细胞的增殖［１３］。ＣＹＴＯＲ亦可通过与ｍｉＲＮＡ竞争性结合调控癌细胞转移相关基因的表达，从而驱动癌细胞的侵袭和迁移。研究表明，若敲除甲状腺癌中ＣＹＴＯＲ可促使ｍｉＲ ４９７表达水平增加，下调靶基因脑源性神经营养因子（ｂｒａｉｎｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ）的表达，从而抑制细胞的侵袭和迁移［１４］。在鼻咽癌中，ＣＹＴＯＲ可作为ｍｉＲ ６１３的分子海绵通过靶向膜联蛋白Ａ２（ａｎｎｅｘｉｎＡ２，ＡＮＸＡ２）来介导细胞的增殖、侵袭及迁移［１５］。Ｙｅｓ相关蛋白１（Ｙｅｓ１ａｓ ｓｏｃｉａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒ，ＹＡＰ１）是Ｈｉｐｐｏ信号通路中关键转录因子，在癌症转移中发挥重要作用。最新研究
发现，ＹＡＰ１可促进结直肠癌中ＣＹＴＯＲ的转录，使其作为ｍｉＲ ６３２、ｍｉＲ １８５ ３ｐ的海绵上调筋膜肌动蛋白束蛋白１（ｆａｓｃｉｎａｃｔｉｎ ｂｕｎｄｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１，ＦＳＣＮ１）的表达从而介导细胞的增殖、侵袭和迁移［１６］。ＣＹＴＯＲ与ｍｉＲＮＡ竞争性结合还可参与调节癌细胞能量代谢以及药物敏感性。研究表明，高表达的ＣＹＴＯＲ能够抑制ｍｉＲ １３９ ５ｐ的表达，进而激活蛋白激酶ＡＭＰ活化α１催化亚单位（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＡＭＰ ａｃｔｉｖａｔｅｄｃａｔａ ｌｙｔｉｃｓｕｂｕｎｉｔａｌｐｈａ１，ＰＲＫＡＡ１），促进胃癌细胞有氧糖酵解［１７］。而在乳腺癌中，ＣＹＴＯＲ通过竞争性结合ｍｉＲ １２５ａ ５ｐ促进血清反应因子（ｓｅｒｕｍｒｅｓｐｏｎｓｅｆａｃｔｏｒ，ＳＲＦ）的表达，从而降低了人乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性［１８］。类似地，结肠癌中的ＣＹＴＯＲ可通过海绵ｍｉＲ ３７８ａ ５ｐ上调ｓｅｒｐｉｎＥ家族成员１（ｓｅｒｐｉｎｆａｍｉｌｙＥｍｅｍｂｅｒ１，ＳＥＲＰＩＮＥ１）的表达从而使结肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性下降［１９］。此外，ＣＹ ＴＯＲ可通过竞争性结合ｍｉＲ １２５２ ５ｐ和ｍｉＲ ３１４８来上调ＬＰＰ（Ｌｉｍｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｅｆｅｒｒｅｄｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｐａｒｔｎｅｒｉｎｌｉ ｐｏｍａ）的表达，从而减少了口腔鳞状细胞癌对顺铂的敏感性［２０］。以上结果提示，ＣＹＴＯＲ作为ｍｉＲＮＡ的分子海绵具有调控癌细胞增殖、侵袭、迁移、能量代谢、化疗敏感性等多种生物学行为的功能。
２．２　调节转录因子的活性　转录因子是一类能够特异性地结合特定基因序列、保证靶基因以特定
的强度在特定时间与空间表达的蛋白质分子［３７］。据报道，目前已发现Ｋｒｕｐｐｅｌ样转录因子５（Ｋｒｕｐｐｅｌｌｉｋｅｆａｃｔｏｒ５，ＫＬＦ５）、核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａ Ｂ，ＮＦ κＢ）等２９４个致癌性转录因子，约占已知致癌基因的２０％。ｌｎｃＲＮＡ与转录因子之间相互作用形式已被多次报道，即ｌｎｃＲＮＡ可调节转录因子的活性并募集远离染质的转录因子入核内促进基因表达；被激活的转录因子又可促进相应ｌｎｃＲＮＡ转录，以正反馈回环的调节方式使基因持续表达。近年来，ＣＹＴＯＲ已被证明是多种致癌转录因子的激活剂，在癌症发生发展中具有重要作用（Ｆｉｇ２）
。
Ｆｉｇ２　ＣＹＴＯＲｒｅｇｕｌａｔｅｄａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ
ａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｄｏｎｃｏｇｅｎｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
  ＣＹＴＯＲ具有调节转录因子的活性促进乳腺癌发生的作用，其作用机制在于ＣＹＴＯＲ通过结合ＫＬＦ５激活其转录活性，而ＫＬＦ５亦可通过正反馈回路与ＣＹＴＯＲ启动子结合促进ＣＹＴＯＲ转录，二者共同介导体内外乳腺癌细胞的增殖以及致瘤性［６］。ＣＹＴＯＲ还能调节转录因子的活性促进癌细胞侵袭及迁移。研究表明，结直肠癌中的ＣＹＴＯＲ外显子１与ＲＮＡ结合蛋白ＮＣＬ（ｎｕｃｌｅｏｌｉｎ）、Ｓａｍ６８（Ｓｒｃ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｎｍｉ ｔｏｓｉｓ６８ｋＤ）具有共同结合位点，且ＣＹＴＯＲ、ＮＣＬ以及Ｓａｍ６８形成的异源三聚体复合物参与了ＮＦ κＢ的激活，促进细胞上皮间充质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）［２１］。同样，ＣＹＴＯＲ还能与细胞质中β ｃａｔｅｎｉｎ结合并使其稳定避免被磷酸化，使β ｃａｔｅｎｉｎ积累并入核诱导下游ｃ ｍｙｃ、ｃｙｃｌｉｎ
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中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ｍａｒ；３９（３）Copyright©博看网. All Rights Reserved.
Ｄ１以及ＥＭＴ相关基因的转录，反过来，β ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ复合物又增强Ｃ
ＹＴＯＲ的转录活性，并以正反馈回路的形式促进结直肠癌细胞的增殖、侵袭与迁移［２２］
。此外，食管癌中的
ＣＹＴＯＲ可通过与多梳抑制复合物（ｐｏｌｙｃｏｍｂｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅｃｏｍ ｐｌｅｘ２，ＰＲＣ２）核心成员ｚｅｓｔｅ同源物２增强子（ｅｎｈａｎｃｅｒｏｆｚｅｓｔｅｈｏｍｏｌｏｇｕｅ２，ＥＺＨ２）结合，抑制下游Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３对锌指转录因子Ｚ
ＥＢ１的沉默，并促进ＺＥＢ１的转录活性，启动ＥＭＴ进程；同时，ＣＹＴＯＲ降低了聚ＡＤＰ核糖聚合酶（ｐｏｌｙＡＤＰ ｒｉ ｂｏｓｅｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ
，ＰＡＲＰ）和Ｃａｓｐａｓｅ３的表达，使食管癌细胞对奥沙利铂产生耐药性［２３］。
２．３　激活癌症相关信号通路　ＣＹＴＯＲ可作为上游信号分子参与了多条癌症相关信号通路的激活，是介导癌细胞增殖、侵袭及迁移的重要参与者（Ｆｉｇ３）。表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）是一种存在于细胞表面的跨膜糖蛋白，作为一种信号传导受体，它可通过激活ＰＩ３Ｋ ＡＫＴ、ＭＥＫ／ＥＲＫ以及ＳＴＡＴ３等下游信号通路来调控细胞增殖、分化、凋亡等多种重要的生物学过程。在食管癌中，ＣＹＴＯＲ已被证实
是通过激活ＥＧＦＲ／ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路，
抑制Ｐ２１的表达，介导细胞的增殖［２４］
。Ｗｎｔ信号通路是哺
乳动物进化过程中相对保守的信号传导途径，细胞质中的β
ｃａｔｅｎｉｎ积累并向核内转移是该通路激活的标志，活化的Ｗｎｔ／β ｃａｔｅｎｉｎ常与其它信号通路协同作用调控癌细胞的增殖、凋亡、侵袭及迁移。结肠癌中的ＣＹＴＯＲ能够与细胞质中β
ｃａｔｅｎｉｎ结合使其避免磷酸化，从而使β ｃａｔｅｎｉｎ积累并转移到细胞核内诱导下游靶基因ｃ ｍｙｃ、ｃｙｃｌｉｎＤ１以及ＥＭＴ相
关基因的转录，促进结肠癌细胞增殖、侵袭及迁移［２３］
。同样
ＣＹＴＯＲ促进膀胱癌细胞的增殖和转移也是通过稳定β ｃａｔｅ ｎｉｎ并诱导Ｗｎｔ／β
ｃａｔｅｎｉｎ信号通路的异常激活来实现的［２５］
。ＭＥＫ／ＥＲＫ传导途径是在丝裂原、神经递质、细胞因
子等因素作用下被激活，继而将胞外信号向内传导，进而调控细胞增殖、分化、凋亡和转移等多种生物过程。最近研究表明，ＣＹＴＯＲ在胃癌中参与激活ＭＥＫ／ＥＲＫ途径及下游分子ｃ ｆｏｓ的活化，促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并抑制
细胞凋亡［２］
。
Ｆｉｇ３　ＣａｎｃｅｒｒｅｌａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙＣＹＴＯＲ
２．４　维持蛋白质稳定性　由于ｌｎｃＲＮＡｓ具有不同的结构
域，能够结合不同的效应分子，这使得ｌｎｃＲＮＡｓ可作为支架分子来调控分子之间相互作用以及信号事件从而影响各种生物学过程。而ｌ
ｎｃＲＮＡｓ作为支架分子所产生的生物学效应主要是通过与蛋白质结合形成ＲＮＡ 蛋白复合物来实现的。研究表明，
ＣＹＴＯＲ能够与Ｂｃｌ蛋白家族成员结合维持其稳定性，发挥促癌作用。具体而言，ＣＹＴＯＲ可通过与卵巢癌组织及细胞中Ｂ
ＣＬ ６蛋白的Ｓｅｒ３３３和Ｓｅｒ３４３位点结合使其免受泛素化而维持其蛋白质稳定性，从而促进卵巢癌细胞
的增殖、侵袭及迁移［２６］
。同样，胃癌中的ＣＹＴＯＲ通过与
Ｂｃｌ ２结合并保持其稳定性，抑制凋亡信号活化，介导细胞的
增殖、侵袭及迁移［
２７］
。２．５　其他机制　尽管大多数研究证实ＣＹＴＯＲ主要通过竞争性结合ｍ
ｉＲＮＡ、调节致癌转录因子的活性、激活癌症相关信号通路、维持蛋白质稳定性这四种方式来调控人类癌症多种生物学行为，但ＣＹＴＯＲ调控癌症进展的机制似乎远不止这些。Ｃ
ＹＴＯＲ亦可在表观遗传学、蛋白质翻译后修饰层面上介导癌症发生发展。在表观遗传学层面，ＣＹＴＯＲ可通过促进ＤＮＡ甲基转移酶的表达介导ＤＮＡ甲基化，使肿瘤抑制因子乳腺癌易感基因１
（ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｇｅｎｅ１，ＢＲＣＡ１）、磷酸酶及张力蛋白同源物（
ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅａｎｄｔｅｎｓｉｎｈｏｍｏｌｏｇ，ＰＴＥＮ）的表达缺失，从而介导乳腺癌发生［２８］
；
在蛋白质翻译后修饰
层面，
ＣＹＴＯＲ通过上调ＮＥＤＤ４ １（一种催化肿瘤抑制因子ＰＴＥＮ降解的Ｅ３泛素蛋白连接酶）的表达，使ＰＴＥＮ蛋白泛
素化降解进而介导乳腺癌细胞的增殖和侵袭［２９］
。
３　ＣＹＴＯＲ在人类癌症中异常表达与临床特征显著相关  基于在线数据库分析以及临床样本的资料显示，ＣＹＴＯＲ高表达与肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症组织学分级、ＴＮＭ分期（ｔｕｍｏｒｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、淋巴结转移、不良预后以及生存期较短存在显著相关性（Ｔａｂ２），它可能是用于临床癌症早期诊断、分子靶向以及评估预后的新生标志物。例如，ＣＹＴＯＲ在非小细胞肺癌患者血浆中的水平与传统的非小细胞肺癌标志物癌胚抗原（
ＣＥＡ）呈正相关，ＣＹＴＯＲ和癌胚抗原联合检测显示出比ＣＹＴＯＲ或癌胚抗
原单独检测具有更准确的诊断能力［
５］
。同样，ＣＹＴＯＲ用于诊断胃癌的敏感性和特异性高达０ ８５和０ ９７５（ＡＵＣ：０ ９５；
９５％ＣＩ：０ ９～１ ０）［２］
。在食管癌中，ＣＹＴＯＲ的表达与ＴＮＭ
分期、淋巴结转移及预后不良呈正相关，与总体生存期呈负相
关，被认为是食管癌患者独立危险因素［１０］。另有资料显示，
ＣＹＴＯＲ的表达与卵巢癌组织学分级、临床分期、淋巴结转移及不良预后呈正相关，被发现是判断卵巢癌预后的独立预测
因子［８，２７］。然而，在膀胱癌中，ＣＹＴＯＲ高表达与组织学分级
和淋巴结转移呈正相关，但未发现与癌症临床分期存在相关
性，仍需要更多的样本数据去证实［２５］。
４　总结与展望
  ＬｎｃＲＮＡｓ已被证实在包括癌症在内的许多疾病中特异
性表达，发挥着至关重要的生物学效应［３０］。近年研究资料
显示，ＣＹＴＯＲ作为一种致癌性ｌｎｃＲＮＡ，在肺癌、肝癌、乳腺
癌、结肠癌等多种类型癌症中表达均升高，密切参与调控癌
·
２２４·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ｍａｒ；３９（３）
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Ｔａｂ２　ＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＹＴＯＲｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ
ＣａｎｃｅｒｔｙｐｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＣｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓＲｅｆｅｒｅｎｃ
ｅＧａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＩｔｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅ，ｃｌｉｎｉｃａｌｓｔａｇｅａｎｄｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ａｎｄｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ．［２］ＣｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＩｔｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｇｒａｄｅ，ＴＮＭｓｔａｇｅ，ｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．［４］ＢｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＩｔｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＴＮＭｓｔａｇｅ，ｌｙｍｐｈａｔｉｃｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎａｎｄｓｈｏｒｔｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ．［２９］ＥｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｎｃｅｒＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＩｔｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＴＮＭｓｔａｇｅ，ｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ．［１０］ＯｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＩｔｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅ，ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｇｒａｄｅ，ｃｌｉｎｉｃａｌｓｔａｇｅ，ｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．［８，１７］ＬｕｎｇｃａｎｃｅｒＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＩｔｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅａｎｄｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａ
ｓｔａｓｉｓ，ａｎｄｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｓｕｒｖｉｖａｌ．［５］ＢｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＩｔｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｇｒａｄｅａｎｄｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．［２５］ＣｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄＩｔｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｇｒａｄｅａｎｄｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．［１１］
症发生、癌细胞增殖、凋亡、侵袭、迁移等生物学行为。相反，当ＣＹＴＯＲ的表达受到抑制时，癌细胞增殖、侵袭、迁移数量减少，凋亡数量增多，放化疗敏感性升高。对ＣＹＴＯＲ在人类癌症中的调控机制进行梳理表明，它所发挥的促癌作用是通过竞争性结合ｍｉＲＮＡ、调节转录因子的活性、激活癌症相关信号通路、维持蛋白质结合稳定性等多种方式来实现的。更为重要的是，目前已有的临床样本数据及在线数据库信息研究分析显示，ＣＹＴＯＲ高表达与多种癌症病理分级、临床分期、淋巴结转移、患者总体生存期较短呈显著相关性。这使得ｌｎｃＲＮＡＣＹＴＯＲ可能被作为未来癌症的新分子靶标及癌症早期诊断、评估预后的有效生物标志物，具有极其重要的临床应用价值。然而，目前关于ｌｎｃＲＮＡＣＹＴＯＲ与癌症的研究数据大多数源于基础实验，今后需更多地与临床研究紧密结合，进一步来阐明ＣＹＯＴＲ在人类癌症中的生物学效应及其分子调控机制，系统完善其在人类癌症中的调控网络，使其尽早服务于癌症的诊疗。
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