细胞内渗（intravasation）
本综述由解螺旋学员Ewen负责整理（2017年12月）
肿瘤的复发转移是肿瘤致死率高的原因之一，也是当今肿瘤研究需要攻克的难关。 肿瘤的转移是一个多步骤的级联反应，包括肿瘤细胞从原发灶的脱离（Dissemination）、内渗（Intravasation）进入血管、形成循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells, CTCs）、外渗（Extravasaton）透过血管、在远处组织或器官形成微小克隆灶（Micrometastatic colonies），最终形成肉眼可见的转移灶1。其中，内渗是肿瘤细胞进入循环系统至关重要的一步2。
内渗是指细胞通过内皮细胞的基底膜，进入到循环系统中3。内渗存在于正常机体的生命活动中，比如，当人体被感染时候，处于淋巴组织内的免疫细胞需要通过内渗进入循环系统到达感染部位发挥功能4。不仅如此，内渗也是肿瘤转移的一个复杂过程。
内渗进入血管有主动和被动两种方式，取决于肿瘤细胞的类型、血管结构和肿瘤细胞的周围微环境。在肿瘤细胞发生内渗的过程中，肿瘤细胞接受到外部的信号刺激，改变细胞内骨架
结构，使自身的运动能力增强，同时肿瘤细胞还会上调整合素和其他黏附分子的表达，协助自身穿过内皮细胞，进入循环系统5, 6。
越来越多的研究证实，导致肿瘤细胞内渗有许多因素，包括信号传递分子、蛋白酶类、和微环境中存在的其他细胞的交互作用等等。这些因素协助肿瘤细胞突破基底膜，迁移，通过上皮细胞的连接和进入到循环系统中6。TGFβ是其中一个能促进肿瘤细胞内渗的信号传递分子。研究表明，TGFβ不仅能促进肿瘤细胞产生PDGFRβ受体，还能通过激活下游信号分子Lhx2，促进肿瘤分泌PDGF-B，形成PDGF-B/PDGFRβ自分泌环路，促进肿瘤细胞的内渗7。同时，TGF-β激活的CSF1R自分泌环路也能激活肿瘤细胞发生内渗8。MMPs和uPA/uPAR都是能够促进肿瘤细胞内渗的蛋白酶类。研究发现，MMPs来源于不同类型的细胞，包括肿瘤细胞、免疫细胞和肿瘤相关成纤维细胞。MMPs的协助作用主要是通过诱导血管新生来间接促进肿瘤细胞的内渗9proliferation。而uPA/uPAR复合物能够直接促进肿瘤细胞内渗。Botkjaer等发现，当加入uPA前体成熟抑制剂时，减少了uPA和uPAR的交联，最终抑制了肿瘤细胞内渗10。
细胞间的交互作用也是肿瘤细胞内渗的一个重要因素。肿瘤相关巨噬细胞TAMs接受来自肿
瘤细胞分泌的CSF1后能够释放EGF，微环境中的EGF能够促进肿瘤细胞分泌 CSF1。CSF1/EGF旁分泌环路能够促进肿瘤细胞内渗进入循环系统11。TMAs还会释放VEGF，能够削弱细胞之间的细胞连接，诱发肿瘤细胞的内渗2。另外，肿瘤相关成纤维细胞CAFs在被PDGF激活后，能够旁分泌STC1，促进结直肠癌细胞发生内渗12。此外，基质细胞表面表达的notch配体能够作用在肿瘤细胞的notch受体上，激活肿瘤细胞的notch/Dab1/Abl/RhoGEF通路，促进肿瘤细胞发生内渗13。同时，肿瘤细胞也能够表达Notch配体，作用在内皮细胞上Notch激活受体，破坏了内皮细胞之间的连接，并且促进内皮细胞表达VCAM1，促进了肿瘤细胞发生内渗14。另一方面，肿瘤细胞发生上皮间质转化EMT对于肿瘤细胞发生内渗也是极其重要的。当肿瘤细胞发生EMT时，细胞内的EMT相关细胞分子如ZEB1和Snail1的表达上调有助于肿瘤细胞突破内皮，进入到循环系统中15。

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