肿瘤疗效评价标准的发展
肿瘤免疫被Science杂志列为2013年度十大科学突破第一位，被Nature杂志列为2014年最值得期待的十大进展之一。ASCO会议上，肿瘤免疫也是最值得关注的进展之一。在很多免疫检验点类抗体的临床试验中，出现了以前不常用的一个肿瘤疗效评价标准irRC。今天借此机会介绍肿瘤疗效评价的标准的发展并重点介绍irRC。
横看成岭侧成峰，采用不同的标准评价同一个患者或临床试验可能会得到完全不同的结果。由于作用机制各异，肿瘤疗效的评价较为复杂，因而采用合适的标准进行评价非常重要。
肿瘤疗效评价标准的发展
肿瘤的疗效评价标准是临床方案（药物或其他操作）是否有效的参考依据，也为不同的临床试验创造了可比条件。美国国家卫生研究院（nationalinstitutesofhealth,NIH）早在1960年代就组织专家制定了肿瘤临床试验的标准与规范，提出以观察肿瘤的大小来作为有无缓解疗效的依据。1976年，研究发现原有标准的测量方法在影像学诊断技术进步的情形下已经落后，世界卫生组织（worldhealthorganization,WHO）为此于1979年召开了国际会议，制定了实体瘤疗
效评价统一标准即WHO标准，并于1981年发表在Cancer杂志上。WHO标准的测量方法为二维测量法或称双径测量法，以肿瘤大小的变化来评判患者对的反应，包括：完全缓解（completeresponse,CR）、部分缓解（partialresponse,PR）、稳定（stabledisease,SD）和进展（progressivedisease,PD）。WHO标准对推动疗效评价的规范化、科学化发挥了巨大作用。但随着时间的发展，人们发现WHO标准也有缺陷，如对有些病灶的定义模糊，对数目多而直径小的肿瘤病灶难以准确评价；一些新的影像技术的出现也对肿瘤大小测量和疗效评价产生了冲击。1999年，James等提出了以肿瘤最长径的长度代替面积来代表肿瘤大小的一维测量法（单径测量法），因为肿瘤长轴的直径与肿瘤细胞数量的变化关系比肿瘤双径乘积与肿瘤细胞数量的变化关系更为密切，一些结果也显示一维测量法方法简单且疗效判断更确切。在此基础上，欧洲癌症研究与组织（Europeanorganisationforresearchandtreatmentofcancer,EORTC）、美国国立癌症研究所（nationalcancerinstitute,NCI）及加拿大国立癌症研究所的专家联合进行了必要的修改和补充，并于2000年发表了新的肿瘤疗效评价标准（responseevaluationcriteriainsolidtumors,RECIST）。2009年，RECIST标准出现了1.1版，主要的不同是：规定每器官最多2个目标病灶、增加了淋巴结的评价、对骨病灶等做了特殊说明等。
当然，RECIST标准也有其局限性。例如并不适合于某些肿瘤类型，尤其是那些非外周生长型（如恶性胸膜间皮瘤）和空腔脏器肿瘤（如食管癌），此外，WHO或RECIST标准都是依赖肿瘤大小的变化进行评价，但是一些分子靶向药物，尤其是以抗血管形成为主要作用机制的药物，后常常导致肿瘤坏死并形成空洞或液化，而肿瘤大小并无明显的变化甚至有所增大（但肿瘤内部已无“存活肿瘤”或很少“存活肿瘤”），这时如果按WHO或RECIST标准，这些药物在临床实验中并没有显示抗癌活性，但却在无疾病进展期（progression-freesurvival,PFS）和总生存（overallsurvival,OS）上显示了实实在在的获益，因此WHO或者RECIST标准常常难以客观真实地评价分子靶向药物的疗效。
2008年，美国肝脏病研究协会（Americanassociationforthestudyofliverdiseases,AASLD）颁布了针对靶向药物肝癌的改良RECIST标准（modifiedRECIST,mRECIST）。该标准提出在肝癌疗效评价时，采用增强扫描动态CT或MRI要避开坏死或液化区，测量其残存肿瘤，以显示造影剂摄取的病变范围或区域即动脉期强化的存活肿瘤（viabletumor）的变化来评估疗效，这一重大改进，对肝癌这种较为特殊的肿瘤，提出了较为客观和真实的评价方法。
在另外一个靶向药物伊马替尼胃肠间质瘤（gastrointestinalstromatumors,GIST）的临床实践中，发现RECIST标准通常会低估了GIST患者接受伊马替尼后真正的临床获益，不能准确而全面的反映患者的疗效状况。MDAnderson癌症中心的HaesunChoi认为如果同时考虑到CT检查中肿瘤密度和肿瘤大小两方面的变化，就可以敏感、准确地评估伊马替尼的疗效，因此提出了GIST疗效评价的新标准即Choi标准。Choi标准是以肿瘤新生血管和密度改变为基础的新评价标准。虽然Choi标准是为了评估GIST而发展起来的，但一些临床试验表明，Choi标准也比RECIST标准更适合一些其他的靶向药物如索拉菲尼或苏尼替尼肾癌的疗效评价。Choi标准把“缓解”定义为增强CT中肿瘤体积缩小>10%或肿瘤密度下降>15%，而在mChoi标准中，则把“缓解”定义为增强CT中肿瘤体积缩小>10%且肿瘤密度下降>15%。
在临床实践中，还出现了SACT标准、MASS标准和PERCIST标准，这些标准使用较少，并非主流，在此不作介绍。mRECIST、Choi、mChoi、SACT和MASS标准在一定程度上解决了RECIST评价不准的问题，各有特点，均处在临床验证阶段，其相互间比较的资料还不多见。这些标准的提出丰富了肿瘤疗效评价标准的内容，也从一个侧面说明了肿瘤疗效评价的复杂性。
在2013年ASCO年会上，德国Heinemann教授公布了一项称之为FIRE-3的Ⅲ期随机对照临床试验，旨在评价KRAS野生型不可切除mCRC患者中，一线使用FOLFIRI+西妥昔单抗对比FOLFIRI+贝伐单抗的疗效。两组的PFS无显著差别，但OS则出现了显著差异（28.7月vs25.0月）。为了解释PFS相同而OS不同这种现象，研究者提出了缓解深度（deepnessofresponse,DpR）的概念，DpR的概念还是在RECIST的范围之内即以肿瘤大小的变化判断疗效，但更具体化了，其定义就是指与基线相比，中达到的最大程度肿瘤缩小的百分比，与PFS相比，DpR更能有效地预测OS。DpR是新出现的概念，其临床指导意义尚待进一步验证。
免疫相关的疗效评价irRC
肿瘤免疫对比细胞毒药物，最特殊之处在于免疫的作用有免疫激活过程，需要一定时间才能够建立起免疫应答，进而转化成长期的临床效应，此为免疫的延迟效应（delayedeffect）。因此免疫不能简单的套用用于评价细胞毒药物疗效的WHO标准或RECIST标准，这样会导致不能客观的评价肿瘤免疫的疗效。于是提出了一种新的针对免疫的疗效评估系统——免疫相关的疗效评价(immune-relatedresponsecriteria,irRC)。
irRC采用SPD（thesumoftheperpendiculardiameters）评价肿瘤大小，与WHO标准类似；与WHO对每个病灶分别评价不同，irRC以所有可测量的指标（index）病灶总的肿瘤负荷进行比较，肿瘤负荷定义为所有病灶SPD之和，包括新病灶的SPD。所有病灶消失定义为ir-CR（completeresponse），肿瘤负荷降低≥50%以上定义为ir-PR（partialresponse），肿瘤负荷增加≥25%定义为ir-PD（progressiondisease），其它定义为ir-SD（stabledisease）。irRC与传统WHO标准的区别、可测量病灶和不可测量病灶的综合评价见图：
由于以所有病灶的总的肿瘤负荷作为评价，对同一患者的评价可能出现与WHO标准评价不一致，如患者出现新病灶，WHO标准肯定评价为PD，但是根据irRC的标准，只要肿瘤负荷的增加没有超过25%，仍然不能评价为ir-PD，甚至肿瘤负荷减小≥50%时，可以评价为ir-PR。在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022临床试验中，发现9.7%(22/227)被WHO标准评估为PD的患者可根据irRC标准可评价为ir-PR或ir-SD，这一部分的患者的生存期更接近于WHO评价为有效的患者而不是无效的患者，在PD-1单抗的临床试验中，也观察到了大约10%的患者有类似的现象。病灶大小的早期增加不排除在下一个时间点获得irCR、irPR或irSD，这增加了临床运用的难度，因为一旦评价为irPD，是否终止免疫有时候难以评断，FDA的一个指导原则建议依据患者的肿瘤类型、疾病分期和临床情况由有经验的医生进
行评断，因为继续对肿瘤全身性快速进展并伴随行为状态衰退的患者来说可能是不合适的。
irRC是一种新近提出来的标准，尚处于前瞻性临床验证阶段，目前已经有一些免疫的临床试验已经同时采用irRC标准和其他标准进行疗效的评判。此外，由于现在大多数临床试验采用一维测量法的RECIST标准，有学者也提出基于一维测量法的irRC标准，在一些小样本的临床试验的分析中发现，一维测量法的irRC相比二维测量法的irRC有更好的重复性，一维测量法的irRC被称为mirRC。虽然现在免疫的疗效评价有了irRC标准，但仍然没有被广泛的使用，需要在更多的临床实践中完善与发展。
总结
1970年代末，世界卫生组织(WHO)聚集了全球的癌症专家，召开了二次的国际性会议，针对癌症疗效，归纳出全球一致性的评估规则：WHO标准。Cancer,1981,47(1):207-214.
2000年，提出实体瘤的疗效评价标准(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)。JNCI,2000,92(3):205-216.
os是什么意思肿瘤
2009年，RECIST1.1，每器官最多2个目标病灶，增加淋巴结的评价，对骨病灶等做特殊说明。EurJCancer,2009,45(2):228-247.
2010年，mRECIST，额外的使用了造影剂增强的影像学方法来评估肿瘤血供（主要用于肝癌）。SeminLiverDis,2010;30(1):52-60.
2007年，Choi标准：肿瘤生成血管和密度改变为基础的新的评估标准。JClinOncol,2007,25:1753–1759.
2009年，irRC标准，免疫相关的疗效评价标准。ClinicCancerRes,2009,15:7412-7420.
2013年，一维irRC标准。ClinicCancerRes,2013,19:3936-3943.

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