2022胆囊癌的进展（全文）
摘要
外科手术仍为治愈早期胆囊癌的首选方式，而手术策略则依据原发肿瘤的解剖位置、准确的术前分期、严格把握手术适应证、选择合适手术方式以达到最佳外科疗效。然而，大多数患者在初次就诊时已处于局部进展期或发生转移，即使接受胆囊癌根治术，其术后复发率和5年总生存率仍不理想，因此，迫切需要更多策略参与胆囊癌患者的全程管理，如新辅助、术后辅助以及局部进展期和转移胆囊癌的一线、二线。近年来，分子靶向药物和免疫疗法的应用，为胆囊癌带来更大的希望和更广阔的前景，但其对改善患者预后仍缺乏足够的循证医学证据,尚需进一步研究结果解决诸多问题。笔者结合国内外胆囊癌研究最新进展,系统梳理胆囊癌动态，期望能为广大读者提供一幅宏观系统但又不失必要细节的简图，怀抛砖引玉之心，求按图索骥之功。
胆囊癌是最常见的胆道恶性Sos是什么意思肿瘤中瘤，约占全部胆道恶性肿瘤的2∕3o我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%~3.8%,位列消化道肿瘤发病率第6位,且发病率和院年均收治量呈逐年升高趋势[1-3]0由于胆囊癌的特殊解剖位置和胆囊癌症状的隐匿性及非特异性，多数患者通常在初次就
诊时已处于进展期，导致胆囊癌预后不良，5年总生存率仅约为5%β目前，胆囊癌仍采取以外科根治性切除手术为主的综合性模式[4]0笔者在胆囊癌领域开展大量工作并积累丰富经验，以胆囊癌病情分期为导向，结合国内外胆囊癌研究的最新进展，从胆囊癌外科、新辅助、术后辅助、不可切除晚期胆囊癌、靶向及免疫5个方面进行系统性梳理。
一、胆囊癌的外科
手术是早期胆囊癌的首选方式，根治性切除术是胆囊癌患者获得长期生存的唯一手段，而术前明确胆囊癌临床分期是施行规范性胆囊癌根治术的重要前提。目前胆囊癌临床分期主要使用美国癌症联合委员会（AJCC）癌症TNM分期系统[5]oAJCC第8版TNM分期系统根据原发肿瘤浸润胆囊壁和肝组织的深度、区域淋巴结转移数目以及是否存在远处转移进行评估，其中T分期决定胆囊癌的肝切除范围，即采取标准根治术或扩大根治术[6]o
Tis和Tla期胆囊癌仅侵及胆囊黏膜固有肌层，行单纯胆囊切除术即可，其5年总生存率达100%[7]0而Tlb期胆囊癌方式一直存在争议,有研究结果显示：15%~20%的Tlb期胆囊癌患者存在淋巴结转移,淋巴结转移率明显高于Tla期[8-9]o此外，Tlb期胆囊癌术后复发率显著
高于Tla期（9%比1%,P<0.01）,其中Tlb期胆囊癌患者仅行单纯胆囊切除术后复发率为12.5%,而行扩大胆囊切除术后复发率为2.7%,且Tlb期胆囊癌患者行根治术后中位生存时间比仅行单纯胆囊切除术患者延长约3年5个月（分别为9.85年和6.42年）[10-11]o因此，对于Tlb期胆囊癌患者，笔者更推荐行与T2期相同的根治术。我国1项关于Tlb期胆囊癌手术方式选择的多中心研究结果显示：与单纯胆囊切除术组比较，胆囊切除+淋巴结清扫组和标准胆囊癌根治术组患者的总生存时间明显延长（P<0,05）［9］o近期有研究结果证实Tlb期胆囊癌患者行区域淋巴结清扫术的必要性［12］OXU等［13］研究区域淋巴结清扫的最佳数目，指出行单纯胆囊切除术清扫›5枚淋巴结的患者比未行区域淋巴结清扫的患者总生存率更高。胆囊癌恶性程度高且淋巴结转移率较高，而区域淋巴结清扫并发症发生率和死亡率低，且确认淋巴结转移状态有助于规划术后辅助策略［14］o笔者建议：身体条件耐受的Tlb期胆囊癌患者行扩大胆囊切除术（切除范围包括区域淋巴结清扫和距离胆囊床>2cm的肝楔形切除术或联合IVb和V段的肝段切除术），从而获得更准确的肿瘤分期，指导后续辅助和评估患者生存时间。
AJCC第8版TNM分期系统基于肿瘤不同发生部位及侵犯方向将胆囊癌T2期进一步分为T2a期（腹腔侧肿瘤侵及肌周结缔组织而未超出浆膜）和T2b期（肝脏侧肿瘤侵及肌周结缔组织而
未超出浆膜）［6］oT2b期胆囊癌患者较T2a期胆囊癌患者预后差。一项纳入252例T2期胆囊癌患者的研究结果显示：T2a期和T2b期胆囊癌行根治术和单纯胆囊切除术的3、5年总生存率比较，差异均有统计学意义（75.5%比49.8%,P=0.006;
48.2%比28.9%,P=0.018）；患者中位随访时间为58.9个月,T2b期患者3、5年生存率分别为52.1%、42.6%zT2a期患者上述指标分别为73.7%、64.7%,两者生存情况匕戢，差异有统计学意义（P=0.0006）;原因可能和T2b期患者胆囊床较高的癌细胞残留率（18%比O,P=0.0011淋巴结转移冢28%比17%,P=0.18）以及较多的邻近肝实质微小转移粒33%比6%,P<0.001）有关［15］0近期1项荟萃分析也支持上述结论，该研究总结15项回顾性研究共2531例患者zT2a期1332例,T2b期1199例），结果显示：与T2a期患者比较，T2b期患者的预后更差，复发风险更高，而肝切除术能改善T2b期患者的总生存时间（OVeraIlsurvivalzOS）［16］oToge等［17］回顾分析81例T2期胆囊癌患者，结果显示：与T2a期患者比较，T2b期患者的淋巴结转移率更高（46%比20%,P=0.028）,但两组淋巴结转移分布比较，差异无统计学意义,因此，无需根据淋巴结清扫程度区分。然而，近期一项回顾性研究结果显示：T2a和T2b期胆囊癌患者5年总生存率和无病生存率比较,差异均无统计学意义
（75.0%比73.8%,P=0.653;72.5%比70.1%,P=0.479）［18L不同研究结果差异的原因可能是定义肿瘤位置的标准尚未达成共识，不同研究采取不同定义方式（放射学、病理学或两种方式组合）［19］oMaruyama等［20］评估肿瘤位置与周围神经侵犯的关系，结果显示：周围神经侵犯在肝脏侧和近端更常见，而在腹膜侧和远端较少见，提示肝外胆管切除可能非腹膜侧和远端胆囊癌必需。关于T2期胆囊癌的肝切除范围，有研究结果显示：行解剖性肝切除术（IVb段和V段切除）与非解剖性肝切除术
（胆囊床切除术）患者的预后比较，差异无统计学意义［21-22］0综上,笔者认为：肿瘤在肝脏侧和腹膜侧的解剖定位不同，导致患者预后差异很大，因此，未来的研究应该探索导致上述差异的分子机制。

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