药学与临床研究Pharmaceutical and Clinical Research 2010
多柔比星（Doxorubicin ）是1969年从松链丝菌浅灰变株（Str.peucetius var.caesius ）中提取分离到的蒽环类抗生素，具有很强的抗癌活性，化疗指数较高，临床上单独使用或与其他抗癌药物联合使用可有效各种恶性肿瘤。多柔比星属于细胞周期非特异物，它主要通过嵌入DNA 碱基对之间并与
DNA 紧密结合，从而阻止DNA 的复制，抑制DNA 依赖性多聚
酶的作用，干扰RNA 转录过程。这种阻止细胞分裂的作用，并不能选择性地区分肿瘤细胞和正常细胞，因此与大多数化疗药物一样，多柔比星的不良反应很多。除呕吐、恶心、脱发等常见副作用外，还由于阿霉素类化合物与心肌的亲和力明显高于其他组织，并能通过半醌代谢物损害心肌细胞，从而带来严重的剂量依赖性心脏毒性，使其临床应用受到极大限制[1]。虽然通过减少累积给药剂量可以一定程度上缓解阿霉素类抗肿瘤药物的心脏毒性，但同时会降低对肿瘤的控制效果。近年来，脂质体作为一种新型的靶向药物载体，可以增加药物疗效，减少毒副作用，在肿
瘤药物开发中备受重视[2]。大量研究表明，脂质体技术对克服阿霉素心脏毒性尤为有效，阿霉素脂质体因此迅速成为各大制药公司开发的热点，先后有多个药物上市，进入临床应用，其中以多柔比星脂质体为最多。
1脂质体制剂
脂质体(liposome)是一种具有类似生物膜结构的磷脂双分
子层小囊泡。最初是在1965年由英国科学家Bangham 和
Standish 等发现的。他们用电镜观察到磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层由厚度约为4纳米的双分子层组成，囊泡中
央和各层之间被水相隔开[3]。1971年Ryman 等人提出将脂质体用于药物载体，以提高药物靶向性和降低药物的副作用，此后对其研究日益深入，并逐渐在临床上得到广泛应用。
脂质体作为药物载体，与传统剂型相比，具有许多独特的优点[4]。首先，脂质体的主要成分是生物膜的组成成分磷脂，能够被生物自身的分解酶代谢降解，不会在体内积累，免疫原性小、毒副作用小，具有很好的生物降解性和生物相容性。其次，磷脂分子是典型的双亲分子，由亲水性的头部和疏水性的尾部组成，可以包裹脂溶性和水溶物。特别是难溶的抗肿瘤药物，如紫杉醇、阿霉素等，包裹于脂质体
后，水溶性大大增加，有利于药物的吸收。更重要的是脂质体为纳米级的微球，这种类细胞结构的微粒进入人体后主要被网状内皮系统吞噬，使其包裹的药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高了药物的器官靶向性，能够有效地达到减毒增效的作用。例如，阿霉素采用脂质体制剂，把药物包裹在一个微囊结构中，难以被吞噬能力较弱的心肌细胞吸收，从而大大减少了其对心肌的毒副作用[5]。此外，脂质体在肿瘤中有很好的被动靶向作用。由于肿瘤部位血管通透性增加，脂质体微粒在通过恶性肿瘤组织附近的血管时，可以通过毛细血管上皮细胞间隙进入肿瘤组织，在其中局部聚集。Matsumura 及
Maeda 首次提出了其作用机制为增强渗透与滞留(enhanced permeation and retention ，EPR)效应[6]。脂质体被生物降解后，
药物慢慢释放出来，使肿瘤组织局部的药物浓度高达正常组织的几十倍以上，大大增加了药物的抗肿瘤作用。
脂质体还可以通过化学修饰的方法增强其靶向性和药代动力学特性。在脂质体表面上连接具有肿瘤细胞靶向性的分子能使其更加有效地到达作用位点，其中最有前景的是糖类化合物透明质酸。因为透明质酸受体CD44在多种肿瘤细胞表面表达比正常细胞中要高得多，这种受体与透明质酸能够紧密结合。在一项研究中，Rom 等[7]证实了透明质酸确实能靶向性地引导阿霉素脂质体到达透明质酸受体CD44高度表
达的肿瘤细胞。他们发现，透明质酸介导的阿霉素脂质体到达白血病肿瘤细胞的浓度要明显多于游离阿霉素，表明用透明质酸介导的阿霉素脂质体能更有效地靶向多种白血病。除化学修饰的方法外，还通过在脂质体中添加溶血卵磷脂，可以破坏肿瘤血管，增加阿霉素脂质体对深层肿瘤细胞的杀伤作用[8]。
2上市的多柔比星脂质体药物
目前国外上市的多柔比星脂质体药物有2种：聚乙二醇
（PEG ）修饰的长效循环脂质体(PLD)和非PEG 修饰的常规脂质体(NPLD)。PEG 修饰的多柔比星脂质在欧洲（商品名Cae -
lyx
R
，楷莱）和美国（商品名Doxil
R
，多喜）上市，主要用于
复发性卵巢癌和AIDS 相关的卡巴氏肉瘤。
2.1长效循环脂质体(PLD)
2.1.1Doxil （多喜）美国Sequus 公司开发的Doxil （多喜）就
是一种PEG 修饰的多柔比星隐形脂质体，主要用于复发性卵巢癌，人体免疫缺乏病毒(HIV)引起的难治性卡巴氏
抗肿瘤药物多柔比星脂质体
谢雨礼，苏
红
扬子江药业集团上海海尼药业有限公司，上海201318
作者简介
谢雨礼，男，博士，哥伦比亚大学合聘助理研究员，现任扬子江药业集团海尼药物研究所所长，主要从事新药研究和开发。E-mail:*****************
收稿日期
2010-04-07
修回日期2010-03-31中图分类号
R979.1
文献标志码A 文章编号1673-7806（2010）02-107-05
107
^_^---
---
肉瘤（Kaposi’s，KS)，以及多发性骨髓瘤。研究表明，多喜在体内的半衰期高达50h，而游离多柔比星的半衰期只有几十分钟[9]。多喜采用阿尔扎（ALZA）的STEALTH R技术将阿霉素包裹
于PEG化的隐形脂质体传递系统中，由于长循环脂质体表面覆盖着一层PEG凝胶，避免了被体内免疫系统识别和吞噬，多喜可以在体内循环数日，从而提高了多柔比星的抗肿瘤作用时间。多喜的脂质体粒径
小于150nm，它可以有效地穿透肿瘤区的血管，在肿瘤区富集，这样就改变了药物在体内的分布，降低了毒性，能够显著提高了患者的顺应性。
2.1.2Caelyx除多喜外，阿尔扎和先灵葆雅公司共同开发的另一个PEG修饰的多柔比星脂质体楷莱（Caelyx）于2003年被批准上市，在降低阿霉素心脏毒性，改善药代动力学特点等方面的效果也非常显著[10]。
2009年，我国自主创新的多柔比星脂质体里葆多，历时6年，由上海复旦张江生物医药有限公司成功开发上市，并在厦门举行的第12届全国临床肿瘤大会上宣布，在多种肿瘤的中，里葆多比普通的阿霉素效果提升50%以上，而毒副作用仅仅是普通阿霉素的10%以下。里葆多的开发成功，填补了国内空白，为患者提供新的选择，减轻了使用昂贵的进口药物带来的医疗费用负担。
PEG修饰的多柔比星脂质体主要药物成分是盐酸多柔比星，为无菌、半透明的红混悬液，规格一般为每瓶20mg/ 10mL或50mg/20mL，是用于单剂量静脉滴注给药的浓缩液。该药一般用葡萄糖注射液稀释后静脉给药，静脉滴注时间为30分钟至1小时。给药剂量由医生根据肿瘤类型和病人情况决定。用于卡巴氏肉瘤时，给药剂量为20mg·m-2，给药间隔为2~3周，持续2~3个月以产生疗效。为保持一定的疗效，在需要时可以继续给药。用于复发性卵巢癌或乳腺癌时，使用的剂量一般为50mg·m-2，给药间隔为4周，如果病人能够耐受，持续直至病情稳定，肿瘤不再恶化为止。对于多发性骨髓瘤，
剂量一般为30mg·m-2，给药间隔为3周，如果病人能够耐受，持续直至产生满意的应答率。2.1.3长效多柔比星脂质体常见的不良反应
根据有关药物的说明书，长效多柔比星脂质体常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能异常、口腔溃疡等。多柔比星使用后10天左右可出现明显的骨髓抑制，故不管是血液疾病或非血液疾病患者都应进行常规血液检查。使用多柔比星脂质体后，胃肠道反应包括呕吐、恶心和腹泻也常发生。肝肾功能异常，脱发也是常见现象，包括干扰胡子的生长，不过停药后所有的毛发可恢复正常生长。当患者出现口腔烧灼感的口腔溃疡先兆症状时，应停止使用该药物。虽然多柔比星脂质体较常规多柔比星心脏毒性小，但建议常规监测心电图，特别是已有心功能损害的患者或累积剂量超过450~ 500mg·m-2时须特别小心，超过该剂量水平时，发生不可逆性充血性心力衰竭的危险性大大增加。另外，抗肿瘤脂质体还存在罕见的载体相关毒性。如大剂量使用多喜会产生手足综合征等皮肤毒性，出现这类毒性时，须降低药物的剂量或者增加给药间隔。使用多柔比星脂质体偶尔会出现（<5%）头晕和嗜睡，所以有上述反应的病人应避免驾车和操作机器。
2.2非PEG修饰的常规脂质体:Myocet
非PEG修饰的多柔比星脂质体目前只有Elan公司开发的多柔比星柠檬酸盐脂质体注射液Myocet（又名Evacet），主要用于转移性乳腺癌。规格为每瓶20mg/10mL或50mg/ 20mL，也是通过静脉滴注给
药，静脉滴注时间一般为1小时以内。给药剂量为20~50mg·m-2，给药间隔为3周，持续3~6个月。常见的不良反应包括红细胞和血小板减少、牙龈出血、鼻出血、呕吐、恶心和腹泻等。Myocet发生心脏毒性的危险比常规多柔比星要小得多。但该药物长期使用后，对心、肺、肾、骨髓等组织器官的迟发毒性值得注意。另外，长期使用该药还有引发其他类型肿瘤的风险。与PEG修饰的多柔比星脂质体比较，Myocet的膜结构的组成缺少PEG的保护，容易被巨噬细胞吞噬清除，因此其体内半衰期要短得多。Doxil静脉注射后24小时内释放其包裹的多柔比星药物少于10%，半衰期达到50小时以上，而Myocet释放的药物1小时内即达到50%，24小时后高达90%。对肿瘤组织的靶向性，Myocet R也较Doxil R低，因此带来更多的急性毒性。然而，手足综合征不良反应Myocet R较Doxil R要少见[11]。
3PEG修饰的多柔比星脂质体（PLD）临床研究进展
PLD最早见于报道的临床研究是英国皇家利物浦医院在1987年发表的一项临床预实验。他们用PLD了6个肠胃癌出现肝转移的病人，其中一个病人得到了缓解，而且没有发现典型的多柔比星诱导的毒性[12]。随后展开的一系列I期临床研究发现PLD的耐受剂量可以较普通多柔比星大大增加，3周最高可以给药120mg·m-2，骨髓抑制和中性粒细胞减少是观察到的主要不良反应[13]。根据早期的研究结果，一项II临床研究评价了PLD多喜对卵巢癌的效果。48个经紫杉醇和铂类抗肿瘤药物过的卵巢癌病人，每28天给予50mg·m-2的多喜，总反应率（OR R）达到19%，主要的不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少、口腔炎症等[14]。随后多项II临床研究发现，使用低剂量PLD（20~40mg·m-2）能够维持相同的
疗效，但降低了毒副作用。在这些研究中，手足综合征（PPT）不良反应引起了人们的注意。Markman等在用40mg·m-2PLD妇科肿瘤中发现18%的病人产生了三级以下的手足综合征[15]。这些研究为进一步开展PLD的Ⅲ期临床研究在剂量选择和方案设计上奠定了基础。
在一项关键的Ⅲ期临床研究中，Gordon等以拓扑替康
抗肿瘤药物多柔比星脂质
体
108^_^
---
---
药学与临床研究Pharmaceutical and Clinical Research
2010
(topotecan)为阳性对照药物，评价了PLD在复发性卵巢癌中的作用[16]。在这项研究中，共有481位病人入住，其中7位病人以前没有进行过化疗，结果没有纳入分析；474位纳入分析的病人，235位使用拓扑替康，其中肿瘤面积大于5cm的病人占47%；对铂类抗肿瘤药物具有抵抗性的病人占53%；239位使用PLD的病人中这两项指标分别为46%和54%。以存活期为主要临床终点，发现拓扑替康和PLD两组比较没有显著差异，存活期分别为56.7周和60周。然而，在对铂类药物具有抵抗性的病人中，PLD的效果明显优于拓扑替康，在这些病人中，PLD组的存活期达108周，而拓扑替康组只有71.1周（P=0.008）。在随后4年的跟踪调查中发现，PLD的长期存活期稍优于拓扑替康（62.6周对59.7周，P=0.05）。不良反应在两组中都较为常见。但PLD的4级以上不良反应发生率要低得多，只有17%，而拓扑替康组达到71%。PLD组最常见的不良反应包括手足综合征和口腔炎症。基于这项研究，美国FDA批准了PLD作为二线药物用于复发性卵巢癌。
另外两项III期临床研究比较了PLD和吉西他滨（gemc-itabine）在复发性卵巢癌中的疗效[17，18]，剂量分别为50mg·m-2和40mg·m-2。类似地，Mutch等人发现两种药物在存活期上并没有显著差异。但在Ferrandina等人的研究中，PLD组的总反应率（ORR）为29%，明显优于吉西他滨组的16%，应答周期(duration of response)两组均为18周。TTP（time to progress）指标上，PLD 和吉西他滨组分别为16周和20周。而且PLD组的生存期略长于吉西他滨（56周对51周，P=0.05）。两组的不良反应情况基本相当。吉西他滨组的中性粒细胞减少出现率（23%）明显较PLD 组高（6%），但PLD组有5%的手足综合
征发生率。生活质量（QoL）评价上，PLD较吉西他滨也有一定的优势。最近Sehouli 等报道了在德国进行的一项针对PLD药物Caelyx的多中心研究结果。使用剂量每4周40mg·m-2，6.9%得到了完全应答，20.1%的病人有部分应答，37.7%的病情得到稳定，平均应答周期为4.8个月。TTP为5.8个月，总存活期（OS）达到16.6个月。最常见的血液系统毒性为白细胞减少（等级3，1.6%）和血小板降低（等级3~4，0.5%）。非血液系统毒性主要是皮肤毒性、疼痛和恶心，发生率分别为38.8%、41%和45.9%。这项研究表明Cae-lyx是晚期卵巢癌的理想的选择[19]。2009年Pignata等报道了PLD联合卡铂（Carboplatin）晚期卵巢癌的III期临床研究初步的疗效结果[20]。结果PLD（每3周30mg·m-2）联合卡铂(AUC5)6轮后，总反应率达到68%，其中完全缓解率（CR）28%，部分缓解率为(PR)20%。还有20%的患者病情达到稳定。这项结果表明，PLD联合卡铂有希望作为一线药物晚期卵巢癌。
有意思的是，在一项Ⅲ期临床研究中，Markman等发现，PLD联合卡铂还可以降低铂类药物诱导的过敏反应（hyper-sensitivity）。在这项研究中，单独使用卡铂30%的病人发生了过敏反应，而联合组没有出现，出现这一现象的原因目前还不清楚[21]。PLD联合磷酰胺类药物铂类或紫杉醇抵抗性的卵巢癌，也显示了较好的疗效。一项Ⅱ期临床研究显示[22]，39个病人通过canfosfamide剂量为960mg·m-2，PLD50 mg·m-2每4周的4个疗程的，ORR达到27.8%，病情稳定率为80.6%，无进展存活期（PFS）为6个月，OS为17.8个月。骨髓抑制较为常见，但可通过使用生长素降低。5.1%的病人出现了等级3的发热性中性粒细胞减少。未见不合理的非血液系统毒性。另一项Ⅱ期临床研究中[23]，每4周使
用PLD40mg·m-2联合异环磷酰胺(ifosfamide，IFO)1700mg·m-26~9个疗程，ORR为28%，病情稳定率为26%，应答周期为6个月，OS为14个月。等级3~4的贫血，血小板减少和中性粒细胞减少出现率分别为7%、3%和48%。只有3%的病人出现了等级3的发热性中性粒细胞减少。非血液系统毒性出现率也较低，主要包括恶心呕吐（3%~4%），手足综合征（2%）和口腔粘膜炎（2%）。这项研究表明PLD联合异环磷酰胺可安全有效卵巢癌，特别是停药周期间隔（TFI）为6~ 12个月的患者。
PLD用于其它类型肿瘤也有大量文献报道。在一项Ⅲ期临床研究中[24]，509位转移性乳腺癌患者随机分为两组，分别用PLD（每4周50mg·m-2）和多柔比星（每4周60mg·m-2）进行。两组的PT和OS都没有显著差异。PLD组的PTS为6.9个月，多柔比星组为7.8个月，OS分别为21个月和22个月。然而，多柔比星组的心脏毒性发生率要高得多。以左心室射血分数(LVEF)为指标，在PLD组中10个病人产生心脏毒性，但都未见心衰的迹象，而多柔比星组48个病人发生LVEF降低，其中10人还出现心衰。在乳腺癌的中，手足综合征发生率有升高的迹象。在一项研究中发现，总共有48%的病人出现了手足综合征，其中17%达到等级3[25]。另一项多中心的Ⅱ临床研究发现，剂量为45mg·m-2，给药间隔从3周延长到4周，手足综合征发生率可以从46%下降到18%[26]。最近，许多学者还评价了PLD联合多西紫杉醇（docetaxel）在转移性乳腺癌中的作用。在一项Ⅲ期临床研究中[27]，Sparano等单独使用多西紫杉醇（60mg·m-2每3周）或多西紫杉醇联合PLD （PLD mg·m-2，每3周多西mg·m-2）751位患者，直至出现不能耐受的毒性。相对于多西紫杉醇单独用药组（n=373），联合药物组TTP从7个月提高
到9.8个月(hazard ratio0.65, 95%Cl,0.55~0.77,P=0.000001)，ORR从26%提高到35%（P= 0.0085），OS两组没有显著差异。两组等级3以上的不良反应发生率也类似，分别为78%和72%。然而，联合药物组出现24%的手足综合征发生率，其口腔粘膜炎发生率也明显高于多西组（12%对1%）。两组的LVEF和心衰等心脏毒性类似，均为5%和1%。研究表明，PLD联合多西紫杉醇乳腺癌比单独使用多西紫杉醇更为有效，且不升高心脏毒性，但口腔毒性更为常见。最近的几项Ⅱ期临床研究还尝试了PLD联合环磷酰胺（cyclophosphamide）、长春瑞滨(binorelbine)、曲妥珠单抗（trastuzumab）等用于转移性乳腺癌，结果表明这些组合安全有效，并显著降低多柔比星诱导的心脏毒性[28-30]。PLD多发性骨髓瘤[31-33]，左胸恶性胸膜间皮瘤[34]，继发性淋巴瘤[35]，胶质母细胞瘤[36]等罕见肿瘤的临床研究也多见报道，PLD为这类患者也带来了新的希望。
4非PEG修饰的多柔比星脂质体（NPLD）临床研究进展
到目前为止，对转移性乳腺癌的还没有公认的理想药物。虽然临床使用阿霉素产生危险的心脏毒性，但阿霉素或含有阿霉素的组合仍是临床上最常见、最有效的转移性乳腺癌药物。NPLD与传统的阿霉素相比，疗效相当，
109
^_^
---
---
但心脏毒性大大降低，自首个药物Myocet上市，广泛应用于转移性乳腺癌的，其临床研究也日渐深入。Leonard等[11]对2009年以前报道的NPLD临床研究结果进行了全面综述，本文将只对2009年报道的几项最新研究结果作一简单的介绍。Schmid等用NPLD（60mg·m-2每3周）和多西紫杉醇（75mg·m-2每3周）51个转移性乳腺癌患者8个疗程，发现总应答率为50%，78%的病人有不同程度的临床效果，应答周期为12个月。TTP和OS分别为10个月和25个月。不良反应为常见的单独用药相关的毒性。除5个病人发生LEVF变化外，未见明显心脏毒性，结论是NPLD联合多西紫杉醇对转移性乳腺癌患者有很好的耐受性和疗效[37]。在一项针对LVEF基线大于50%的HER-2高度表达乳腺癌患者的临床研究中，HER-2单抗曲妥珠联合NPLD和紫杉醇取得了成功[38]。共69个病人参加了这项研究，NPLD和紫杉醇使用的剂量分别为50mg·m-2每3周和80mg·m-2每周。在6个疗程中，前18周每3周检查一次LVEF，以后每8周检查一次。结果发现，17%的病人产生了无症状的LVEF下降，9周后LVEF恢复到大于50%，其余病人的LVEF在44% ~49%的范围内。没有病人发生心衰的迹象。在这项研究中，总应答率高达98.1%，TTP为22.1个月，因此这种方案对HER-2高度表达乳腺癌患者十分有效，且没有明显心脏毒性。另一项研究[39]，Del Barco等评价了NPLD药物Myocet 联合吉西他滨作为一线药物转移性乳腺癌。53个患者每周给予900mg·m-2吉西他滨，每3周给予80mg·m-2的Myocet，结果发现总应答率达
到51.1%，29.8%的患者病情得到稳定。主要的不良反应为中性粒细胞减少（等级3~ 4，48%），其他副反应，如恶心呕吐，比较温和，发生率较低。特别值得一提的是，尽管36%的病人以前使用过阿霉素，但所有病人未见明显心脏毒性。因此，这个组合对用阿霉素过的患者是安全有效的。
5小结
多柔比星脂质体临床应用具有多方面的优势，包括增加组织器官的靶向性、减少心脏毒性等不良反应、提高指数、增加药物溶解度、保护药物在体内的稳定性或提高患者顺应性等，使其较母体药物具有更好的疗效和耐受性。当然，由于脂质体载体引起药物组织分布的改变，脂质体剂型的药物可能会产生新的毒副作用，如Doxil带来的皮肤毒性、手足综合征和口炎、咽炎也不容忽视，临床上应利用降低药物的剂量或者增加给药间隔等方法加以解决。随着各种新型脂质体的应用，如热敏脂质体、pH敏感脂质体、磁性脂质体、主动靶向脂质体等，使脂质体领域的发展日新月异。美国Celsion 公司开发的首个热敏多柔比星脂质体药物ThermoDox已经进入临床研究，主要用于肝癌，这种脂质体药物将更具低毒、靶向、高效的效果，成功上市后必将进一步推动抗肿瘤的发展，给广大患者带来福音[40]。
参考文献
[1]徐萌，积仁，许少珍，阿霉素心脏毒性的发生机制及其防
治[J].第一军医大学学报,2001,21(7):532.
[2]Abu Lila AS,Ishida T,Kiwada H.Recent advances in tumor
vasculature targeting using liposomal drug delivery systems[J].
Expert Opin Drug Deliv,2009,6(12):1297-309.
[3]Bangham AD,Standish MM,Watkins JC.Diffusion of univa-
lent ions across the lamellae of swollen phospholipids[J].J Mol Biol,1965,13(1):238-52.
[4]Tyagi P,Wu PC,Chancellor M,et al.Recent advances in in-
travesical drug/gene delivery[J].Mol Pharm,2006,3(4):369-79.
[5]Bielack SS,Erttmann R,Kempf-Bielack B,et al.Impact of
scheduling on toxicity and clinical efficacy of doxorubicin: what do we know in the mid-nineties?[J].Eur J Cancer, 1996,32A(10):1652-60.
[6]Matsumura Y,Maeda H.A new concept for macromolecular
therapeutics in cancer chemotherapy:mechanism of tu-
moritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs[J].Cancer Res,1986,46(12Pt1):6387-92.
[7]Eliaz RE,Jr Szoka FC.Liposome-encapsulated doxorubicin
targeted to CD44:a strategy to kill CD44-overexpressing tu-
mor cells[J].Cancer Res,2001,61(6):2592-601.
[8]Chen Q,Tong S,Dewhirst MW,et al.Targeting tumor mi-
crovessels using doxorubicin encapsulated in a novel ther-
mosensitive liposome[J].Mol Cancer Ther,2004,3(10): 1311-7.
[9]Goebel FD,Goldstein D,Goos M,et al.Efficacy and safety
of Stealth liposomal doxorubicin in AIDS-related Kaposi's sarcoma.The International SL-DOX Study Group[J].Br J Cancer,1996,73(8):989-94.
[10]Toma S,Tucci A,Villani G,et al.Liposomal doxorubicin
(Caelyx)in advanced pretreated soft tissue sarcomas:a phase II study of the Italian Sarcoma Group(ISG)[J].Anticancer Res,2000,20(1B):485-91.
[11]Leonard RC,Williams S,Tulpule A,et al.Improving the
therapeutic index of anthracycline chemotherapy:focus on li-
posomal doxorubicin(Myocet)[J].Breast,2009,18(4):218-
24.
[12]Sells RA,Owen RR,New RR,et al.Reduction in toxicity of
doxorubicin by liposomal entrapment[J].Lancet,1987,2 (8559):624-5.
[13]Gabizon A,Peretz T,Sulkes A,et al.Systemic administration
of doxorubicin-containing liposomes in cancer patients:a phase I study[J].Eur J Cancer Clin Oncol,1989,25(12): 1795-803.
[14]Israel VP,Garcia AA,Roman L,et al.Phase II study of li-
posomal doxorubicin in advanced gynecologic cancers[J].Gy-
necol Oncol,2000,78(2):143-7.
[15]Markman M,Kennedy A,Webster K,et al.Phase2trial of
liposomal doxorubicin(40mg/m2)in platinum/paclitaxel-re-
fractory ovarian and fallopian tube cancers and primary car-
cinoma of the peritoneum[J].Gynecol Oncol,2000,78(3Pt
os是什么意思肿瘤1):369-72.
[16]Gordon AN,Fleagle JT,Guthrie D,et al.Recurrent epithelial
ovarian carcinoma:a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan[J].J Clin Oncol, 2001,19(14):3312-22.
抗肿瘤药物多柔比星脂质体
110^_^
---
---
药学与临床研究Pharmaceutical and Clinical Research
2010
[17]Mutch DG,Orlando M,Goss T,et al.Randomized phase III
trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal dox-
orubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer[J].
J Clin Oncol,2007.25(19):2811-8.
[18]Ferrandina G,Ludovisi M,Lorusso D,et al.Phase III trial
of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxoru-
bicin in progressive or recurrent ovarian cancer[J].J Clin Oncol,2008.26(6):890-6.
[19]Sehouli J,Camara O,Schmidt M,et al.Pegylated liposomal
doxorubicin(CAELYX)in patients with advanced ovarian
cancer:results of a German multicenter observational study
[J].Cancer Chemother Pharmacol,2009,64(3):585-91. [20]Pignata S,Scambia G,Savarese A,et al.Carboplatin and
pegylated liposomal doxorubicin for advanced ovarian cancer:
preliminary activity results of the MITO-2phase III trial[J].
Oncology,2009.76(1):49-54.
[21]Markman M,Moon J,Wilczynski S,et al.Single agent car-
boplatin versus carboplatin plus pegylated liposomal doxoru-
bicin in recurrent ovarian cancer:final survival results of a
SWOG(S0200)phase3randomized trial[J].Gynecol Oncol, 2010.116(3):323-5.
[22]Kavanagh JJ,Levenback CF,Ramirez PT,et al.Phase2study
of canfosfamide in combination with pegylated liposomal dox-
orubicin in platinum and paclitaxel refractory or resistant ep-
ithelial ovarian cancer[J].J Hematol Oncol,2010.3(1):9. [23]Joly F,Sevin E,Lortholary A,et al.Association of pegylated
liposomal doxorubicin and ifosfamide in early recurrent ovar-
ian cancer patients:a multicenter phase II trial[J].Gynecol Oncol,2010,116(3):312-6.
[24]O'Brien ME,Wigler N,Inbar M,et al.Reduced cardiotoxici-
ty and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated
liposomal doxorubicin HCl(CAELYX/Doxil)versus conven-
tional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast
cancer[J].Ann Oncol,2004,15(3):440-9.
[25]Gabizon AA.Pegylated liposomal doxorubicin:metamorphosis
of an old drug into a new form of chemotherapy[J].Cancer Invest,2001,19(4):424-36.
[26]Ranson MR,Carmichael J,O'Byrne K,et al.Treatment of
advanced breast cancer with sterically stabilized liposomal
doxorubicin:results of a multicenter phase II trial[J].J Clin Oncol,1997,15(10):3185-91.
[27]Sparano JA,Makhson AN,Semiglazov VF,et al.Pegylated
liposomal doxorubicin plus docetaxel significantly improves
time to progression without additive cardiotoxicity compared
with docetaxel monotherapy in patients with advanced breast
cancer previously treated with neoadjuvant-adjuvant anthra-
cycline therapy:results from a randomized phase III study[J].
J Clin Oncol,2009,27(27):4522-9.
[28]Mlineritsch B,Schabel-Moser R,Andel J,et al.Multicenter
phase II study of pegylated liposomal doxorubicin in combi-
nation with vinorelbine as first-line treatment in elderly pa-
tients with metastatic breast cancer[J].Onkologie,2009,32 (1-2):18-24.[29]Trudeau ME,Clemons MJ,Provencher L,et al.Phase II mul-
ticenter trial of anthracycline rechallenge with pegylated lipo-
somal doxorubicin plus cyclophosphamide for first-line therapy of metastatic breast cancer previously treated with adjuvant anthracyclines[J].J Clin Oncol,2009,27(35):5906-10. [30]Christodoulou C,Kostopoulos I,Kalofonos HP,et al.
Trastuzumab combined with pegylated liposomal doxorubicin
in patients with metastatic breast cancer.phase II Study of
the Hellenic Cooperative Oncology Group(HeCOG)with
biomarker evaluation[J].Oncology,2009,76(4):275-85. [31]Chanan-Khan A,Miller KC,Musial L,et al.Bortezomib in
combination with pegylated liposomal doxorubicin and
thalidomide is an effective steroid independent salvage regi-
men for patients with relapsed or refractory multiple myelo-
ma:results of a phase II clinical trial[J].Leuk Lymphoma, 2009,50(7):1096-101.
[32]Jakubowiak AJ,Kendall T,Al-Zoubi A,et al.Phase II trial
of combination therapy with bortezomib,pegylated liposomal
doxorubicin,and dexamethasone in patients with newly diag-
nosed myeloma[J].J Clin Oncol,2009,27(30):5015-22. [33]Gozzetti A,Fabbri A,Oliva S,et al.Weekly bortezomib,pe-
gylated liposomal doxorubicin,and dexamethasone is a safe
and effective therapy for elderly patients with relapsed/re-
fractory multiple myeloma[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2010,10(1):68-72.
[34]Hillerdal G,Sorensen JB,Sundstrom S,et al.Treatment of
malignant pleural mesothelioma with carboplatin,liposomized doxorubicin,and gemcitabine:a phase II study[J].J Thorac Oncol,2008,3(11):1325-31.
[35]Pulini S,Rupoli S,Goteri G,et al.Efficacy and safety of
pegylated liposomal doxorubicin in primary cutaneous B-cell
lymphomas and comparison with the commonly used therapies
[J].Eur J Haematol,2009,82(3):184-93.
[36]Beier CP,Schmid C,Gorlia T,et al.RNOP-09:pegylated
liposomal doxorubicine and prolonged temozolomide in addi-
tion to radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma--a
phase II study[J].BMC Cancer,2009,9:308.
[37]Schmid P,Krocker J,Kreienberg R,et al.Non-pegylated li-
posomal doxorubicin and docetaxel in metastatic breast can-
cer:final results of a phase II trial[J].Cancer Chemother Pharmacol,2009,64(2):401-6.
[38]Cortes J,Di Cosimo S,Climent MA,et al.Nonpegylated li-
posomal doxorubicin(TLC-D99),paclitaxel,and trastuzumab
in HER-2-overexpressing breast cancer:a multicenter phase
I/II study[J].Clin Cancer Res,2009,15(1):307-14.
[39]Del Barco S,Colomer R,Calvo L,et al.Non-pegylated lipo-
somal doxorubicin combined with gemcitabine as first-line
treatment for metastatic or locally advanced breast cancer.
Final results of a phase I/II tria l[J].Breast Cancer Res Treat,2009,116(2):351-8.
[40]Poon RT,Borys N.Lyso-thermosensitive liposomal doxorubicin:
a novel approach to enhance efficacy of thermal ablation of
liver cancer[J].Exp Opin Pharmacother,2009,10(2):333-43.
111
^_^
---
---
版权声明：本站内容均来自互联网，仅供演示用，请勿用于商业和其他非法用途。如果侵犯了您的权益请与我们联系QQ:729038198，我们将在24小时内删除。
发表评论