2021年CSCO⾷管癌诊疗指南更新
导语
春风抚三⽉，万物⽣光辉。2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南⼤会于4⽉23⽇-24⽇在北京以线上线下相结合的⽅式召开。⼤会上，中⼭⼤学肿瘤防治中⼼的杨弘教授解读了《2021版CSCO⾷管癌诊疗指南》（以下简称“2021版指南”）的局部晚期⾷管癌部分的更新内容；中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授解读了2021版指南晚期⾷管癌部分的更新内容。2021版指南中主要对原则部分进⾏了更新，涉及以下⼏个⽅⾯：可切除⾷管癌的、术后辅助、不可切除局部晚期⾷管癌的、远处转移性⾷管癌的原则诊。
※可切除⾷管癌的
去年CSCO专家委员会基于CROSS-2012和NEOCRTEC5010两项研究，推荐对于局部晚期可切除的⾷管癌患者⼀线采⽤术前放化疗联合⼿术的模式。今年CSCO专家委员会在此基础上对于cT1b-cT2 N+ or cT3-cT4a , any N（胸段⾷管癌）新辅助同步放化疗+⾷管癌切除术的推荐添加了“顺铂+替吉奥”、“紫杉醇+顺铂”等NCRT同期化疗⽅案。对于⽼年患者建议使⽤卡培他滨或者替吉奥的单药化疗⽅案。
表1.添加NCRT同期化疗⽅案（TC/NP/PE）
关于免疫在新辅助阶段的探索，CSCO专委会基于PALACE-1的Ib期单臂临床试验（术前帕博利珠单抗联合放化疗+⼿术）和NICE的II期临床试验（术前卡瑞利珠单抗联合⽩蛋⽩紫杉醇+⼿术）两项研究的初步疗效，在2021版指南中对新辅助免疫增加了注释m：
●对于外科评估可切除的局部进展期⾷管癌，围术期免疫尚缺乏充分的循证医学证据，因此推荐在临床研究范畴内开展
●⾷管癌术前新辅助免疫推荐与放化疗或化疗的联合模式，周期数2-4周期。
※术后辅助
今年免疫在⾷管癌术后辅助中获得重⼤突破，CSCO指南基于CheckMate 577的III期研究结果，2021版指南更新：
●将局部晚期⾷管癌患者接受过新辅助和⼿术的并最终证实为⾮pCR患者术后可以接受免疫辅助（纳武利尤单抗）为II级专家推荐。
表2.术后辅助
CheckMate 577是⼀项全球Ⅲ期、随机、安慰剂对照的双盲研究，⼊组了Ⅱ/Ⅲ期EC/GEJC，腺癌或鳞
癌患者。要求患者接受过新辅助放化疗，并进⾏了⼿术切除，达到R0切除，术后4~16周内参与随机分组，术后标本评估患者有残留肿瘤，≥ypT1或≥ypN1。研究共⼊组了794例患者，2∶1随机分配接受纳武利尤单抗 240mg Q2W×16周，之后为480mg Q4W，或安慰剂，总计时长为1年。主要研究终点为⽆病⽣存期（DFS）。⼊组⼈包括欧洲（38%）、美国和加拿⼤（32%）、亚洲（13%）和世界其他地区（16%）。接受纳武利尤单抗的患
者，89%的患者相对剂量强度≥90%。
主要终点分析显⽰，纳武利尤单抗对⽐安慰剂组显著延长DFS，降低31%的死亡风险，两组的中位DFS分别为22.4个⽉ vs 11.0个⽉（HR 0.69，95% CI：0.56~0.86；P=0.0003）。亚组分析显⽰，在预先设定的亚组中，所有亚组患者观察到⼀致的DFS获益。
安全性分析显⽰，纳武利尤单抗辅助的总体安全性较好。纳武利尤单抗对⽐安慰剂组，任意级别的相关不良事件（TRAE）发⽣率分别为71% vs 46%，3~4级TRAE发⽣率分别为13% vs 6%；严重TRAE发⽣率分别为8% vs 3%。发⽣率≥10%的TRAE主要包括疲劳、腹泻、瘙痒和⽪疹。总体⽽⾔，纳武利尤单抗的耐受性较好。免疫相关TRAE分析发现，纳武利尤单抗辅助的TRAE主要包括内分泌系统毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性等。⼤多数的选择性TRAE 为1~2级，3~4级选择性TRAE的发⽣率≤1%。纳武利尤单抗组最常见的3~4级选择性TRAE包括肺炎（n = 4）和⽪疹（n = 4），发⽣率均为0.8%；与之相⽐，安慰剂组发⽣率均为0.4%。
同时CSCO专委会在2021版指南中进⼀步规范了淋巴结清扫术式名称：
●颈部⽆可疑肿⼤淋巴结，胸中下段⾷管癌建议⾏胸腹完全⼆野淋巴结清扫（标准胸腹⼆野+上纵膈，特别是双侧喉返神经链淋巴结）
※不可切除局部晚期⾷管癌的
这部分内容与2020版相同，但对不可切除⾷管癌的免疫探索开展较多，⽬前KEYNOTE-975研究和国内III期研究Rationale-311都在⼊组招募中。2021版指南增加关于根治性放化疗联合免疫的注释h：
●不可⼿术⾷管癌的同步放化疗联合免疫的相关研究正在进⾏中，尚缺乏充分的循证医学证据，因此推荐在临床研究范畴内开展
表3. 不可切除局部晚期⾷管癌的
※远处转移性⾷管癌的原则
在转移性⾷管癌的原则⼀线部分，CSCO专委会基于KEYNOTE-590研究、CHECKMATE-649和ESCORT-1研究的研究结果，在2021版指南做出以下更新：
●帕博利珠单抗+氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）+顺铂⽅案列⼊CPS≥10晚期⾷管癌患者⼀线的II级推荐
●纳武利尤单抗+氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）+奥沙利铂列⼊CPS≥5晚期⾷管癌患者⼀线的II级推荐
●⽩蛋⽩结合型紫杉醇+顺铂列⼊Ⅲ级推荐
●卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+紫杉醇脂质体+奈达铂列⼊III级推荐
表4. 转移性⾷管癌的原则⼀线更新
KEYNOTE-590研究是⼀项探索帕博利珠单抗联合化疗⼀线⾷管癌的全球多中⼼、随机、对照、双盲、III期临床研究，共纳⼊749例不可切除的局部晚期或转移性⾷管癌患者，其中⾷管鳞癌548例。亚洲区域患者均在52.4%～52.5%左右，鳞癌患者占72.9%～73.5%左右，PD-L1 CPS≥10的⽐例在49.9%～52.4%左右。结果显⽰：在总体⼈中，帕博利珠单抗联合化疗组的⽣存期明显优于化疗组（中位⽣存期mOS：12.4⽉ vs 9.8⽉；P < 0.0001；HR：0.73；
95%CI：0.62～0.86）。进⼀步分析CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗联合化疗组的⽣存优势显著（13.5⽉ vs 9.4⽉；P < 0.0001；HR：0.62；95%CI：0.49～0.78）。在⽆进展⽣存期（PFS）⽅⾯，
os是什么意思肿瘤所有⼈、PD-L1 CPS≥10⼈和⾷管鳞癌⼈均达到研究终点，即在三个⼈中，帕博利珠单抗联合化疗组的PFS都显著优于化疗组。基于此，本次CSCO指南将K药联合氟尿嘧啶（5-FU或卡培他滨）+顺铂⽅案列⼊PD-L1≥10%晚期⾷管癌患者⼀线的II级推荐。
CheckMate-649是⼀项Ⅲ期随机、多中⼼、开放标签的临床研究，旨在评估与单独化疗相⽐，纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹⽊单抗⽤于既往未接受过的HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃⾷管结合部癌或⾷管腺癌患者的疗效。主要终点为OS和PFS。研究结果显⽰，在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为14.4个⽉，显著优于单独化疗组的11.1个⽉；与单独化疗组相⽐，纳武尤利单抗联合化疗组患者可显著降低死亡风险29%；纳武利尤单抗联合化疗组12个⽉⽣存率为57%，单独化疗组为46%。PD-L1 CPS≥5患者OS在PD-L1 CPS≥1和全⼈中，与单独化疗相⽐，纳武利尤单抗+化疗的OS同样更优。且与单独化疗相⽐，纳武利尤单抗+化疗的客观缓解率（ORR）更⾼，应答更持久。PD-L1 CPS ≥ 1和全⼈中OS在⽆进展⽣存期（PFS）⽅⾯，肿瘤表达PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武尤利单抗+化疗PFS显著⾼于化疗（7.7 vs 6.0个⽉），降低32%疾病进展或死亡风险。在PD-L1 CPS≥1和全部随机化患者中，纳武尤利单抗+ 化疗的PFS同样优于对照组（CPS≥1：7.5 vs 6.9个⽉；全部随机化患者：7.7 vs 6.9个⽉）。PD-L1 CPS≥5、≥1和全⼈PFS安全性⽅⾯，两组最常见任意级别与相关不良事件（TRAEs）(≥25%)均为恶⼼、腹泻和外周神经病变，两组中肿瘤表达PD-L1 CPS≥5患者的TRAEs发⽣率与全部的患者保持⼀致。纳武利尤单抗联合化疗
的安全特性与既往研究⼀致，未出现新的安全性信号。本次CSCO指南将O药联合氟尿嘧啶（5-FU或卡培他滨）+奥沙利铂⽅案列⼊PD-L1≥5%晚期⾷管癌患者⼀线的II级推荐！
黄镜教授团队探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合化疗⽤于不可切除的局部晚期或转移性⾷管鳞癌的疗效，结果显⽰，该⽅案的有效率ORR⾼达80%，DCR达96.7%，且不良反应可控，中位PFS和中位OS分别为6.85个⽉和19.43个⽉。基于本研究的结果，CSCO专家委员会将卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+紫杉醇脂质体+奈达铂作为晚期⾷管鳞癌患者⼀线的III级推荐。
根据⼀线回顾性研究，相对于紫杉醇联合顺铂，⽩蛋⽩结合型紫杉醇联合顺铂作为⾷管鳞癌⼀线具有更⾼的客观缓解率和疾病控制率，⽆进展⽣存期显著提⾼，总⽣存有延长趋势，安全性⽅⾯，严重神经病变、关节痛和肌痛发⽣率更低。基于该结果，本次CSCO指南将⽩蛋⽩紫杉醇联合顺铂作为晚期⾷管鳞癌患者⼀线的III级推荐。
在转移性⾷管癌的原则⼆线部分，CSCO专委会在2021版指南做出以下更新：
●卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼⽅案列⼊III级专家推荐
●⽩蛋⽩结合型紫杉醇单药⽅案列⼊III级专家推荐
更新主要基于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合⽅案⽤于晚期⼆线⾷管癌的II 期单臂探索性研究。数
据显⽰，ORR为43.3%，DCR率达到了93.3%，所以该⽅案列为晚期⾷管癌⼆线的III 级推荐。
此外⽩蛋⽩结合型紫杉醇单药⼆线晚期⾷管癌，在30例可进⾏疗效分析的患者，发现中位PFS为4.1个⽉，ORR为33.3%，DCR为93.3%。所以⽩蛋⽩结合型紫杉醇单药列为晚期⾷管癌⼆线的III级推荐。
结论
本次更新将中国研究者在⾷管癌领域的最新研究成果写⼊指南，使⾷管癌指南充分体现中国特⾊，符合我国⾷管癌的实际，同时也涵盖了国际研究最新结果，让我们的⾷管癌指南与国际接轨。随着越来越多不同⽅式探索，⾷管癌的格局早已发⽣翻天覆地的变化，未来免疫、联合、如何更好筛选获益⼈以及探索分⼦标志物等尚在探索的问题必将取得更多突破，造福更多患者！

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