jtmUiMeKR l f2021'心40⑵％243-247・243・
•综述・
肿瘤浸润淋巴细胞在三阴性乳腺癌中
作用的研究进展
孙雨露，尤鑫，赵怡欣，姚永忠
（东南大学医学院南京鼓楼医院普外科，江苏南京210008"
&摘要］三阴性乳腺癌（TNBC f具有高度异质性，侵袭性强，没有特定的分子靶点，因而临床预后较差。
肿瘤浸润淋巴细胞（TILs f在肿瘤微环境中扮演重要角，可以参与抗肿瘤免疫反应，被认为是TNBC的预后
指标。高水平的TILs与TNBC患者病理完全反应增加有关。目前'有关自体TILs给药或免疫检查点抑制剂
的研究受到广泛关注，可以为TNBC提供免疫靶点，并改善TNBC的临床预后。
&关键词］三阴性乳腺癌；肿瘤浸润淋巴细胞；预后；免疫；综述
&中图分类号］R737.9；R730.3&文献标志码］A&文章编号］1671-6264（2021"02-0243-05
doR10.3969/j.Rsn.1671-6264.2021.02.019
三阴性乳腺癌（tWple-neyativv breast cancer，TN-BCf是一类不表达雌激素受体（estrogen receptor，ERf、孕激素受体（pngestenne receptor，PR f和人表皮生长因子受体2（human epidevnal growth factor receptor2，HER2f的乳腺癌亚型［1］。与其他类型乳腺癌相比, TNBC的侵袭性更强'手段相对有限，预后较差，因此，寻有效的TNBC方向迫在眉睫&2'（尽管传统上认为乳腺癌的免疫原性较低，但是TNBC的基因组相对不稳定且突变率较高，是最具免疫原性的亚型。近些年，研究发现肿瘤免疫微环境在TNBC的发生发展过程中发挥着重要作用，其中，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs f作为肿瘤免疫微环境的重要组成部分已成为研究焦点，越来越多的证据表明TILs是乳腺癌尤其是TNBC的重要免疫生物标志物。
1TILs概述
TILs是普遍存在于肿瘤微环境中的特殊淋巴细胞，其重要来源是三级淋巴样结构（tertian lymphoid stmctuns，TLSs）［3］。TILs作为肿瘤微环境的重要组成
&收稿日期］2020-11-20&修回日期］2021-01-20
&基金项目］南京市医学科技发展资金资助项目（YKK1808-f 部分，在机体免疫应答中发挥重要作用。TILs主要由T淋巴细胞构成’分为CD8+细胞毒性T淋巴细胞、CD4+辅助性T淋巴细胞和CD4+调节性T淋巴细胞等亚，它们在乳腺癌发生发展中的作用不尽相同（TILs按分布位置可以分为肿瘤内TILs（intratumoral iumoe-RnoRaieaiRngaymphocyie），RTIL）f和TIL）（）ieo-mat tumor-infiltrating lymphocytes,sTILs f（多项研究表明'与iTILs相比,sTILs数量更多，易于观察测量，且重复性和稳定性更好，更有研究意义。此外'大部分研究将sTILs百分比髙于50%的乳腺癌定义为淋巴细胞主导型乳腺癌（lymphocyte predominant breast cancer,LP-BC f&45'，其他的为非淋巴细胞主导型乳腺癌（non-lymphocyte predominant breast cancer,non-LPBC f'也有少数学者基于不同的研究人和实验目的'选择40%或60%作为截点3'。
2TILs对TNBC的预后评估作用
目前，很多学者都在探究TIL s在乳腺癌中的预后价值，而TNBC因其独特的临床病理和免疫组织化学特征，更是成为研究热点。2016年Mao等⑻通过对25
［作者简介'孙雨露（1995-），女，江苏丹阳人，在读硕士研究生。************************
&通信作者'姚永忠E-maiRloyal1006@hotmail
&引文格式'孙雨露，尤鑫，赵怡欣，等•肿瘤浸润淋巴细胞在三阴性乳腺癌中作用的研究进展&J'•东南大学学报（医学版）,2021,40（2）%243-247.
-244-东南大学学报(医学版)2021年4月，40(2)
项临床研究进行Meta分析发现，在22964例乳腺癌患者中，TILs与无病生存期(disease-free sumival,DFS)和总生存期(overall sumival,OS"无显著相关性；但对TNBC亚进行分析发现，高水平的EIL和sTIL均与良好的预后相关,LPBC患者显示出显著的生存获益(DFS%HR=0.38,95%CI0.20~0.72；OS：HR= 0.29,95%C@0.09~0.92)。2020年Gao等［9］的一篇 Meta分析也获得了相似的结论，与低TILs水平的TN-BC患者相比，高TILs水平的患者具有更好的DFS(HR= 0.66,95%CI0.57-0.76)和OS(HR=0.58,95%CI 0.48-0.71)。此外，该研究还发现不同的TILs亚型CD4V TILs、CD8V TILs、FOXP3V TILs都与TNBC良好预后相关，与此同时作者也指出FOXP3+TILs亚型的预后意义与前人研究结论并不完全一致，需要在更多的数据库中验证FOXP3+TILs的独立预测价值。
鉴于TNBC的高复发和死亡风险，几乎所有非转移性TNBC患者都会考虑进行辅助或新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)。Lai等&10'通过对9个研究中的2148例手术后接受辅助化疗的早期TN-BC患者进行Meta分析证明基线sTILs可以提供独立的预后信息，并建议将sTILs整合到TNBC患者的临床病理预后模型中。而在2018年丄eon-Fexe等［11］首次评估了TILs在未接受辅助化疗的TNBC患者
中的预后价值，与非LPBC相比,LPBC具有更好的无浸润疾生(inea)ieediea)e-teee)ueeieaa,IDFS)(HR= 0.47,95%CI0.24~0.90,P=0.020)。结果发现，较低水平的sTILs与较差的IDFS和OS显著相关，而较低水平的EILs也与较差的IDFS相关。最近，另一项研究&12'指出，在未经系统的TNBC中，低水平的TILs与远处复发(P=0.013"有关，还与较低的10年乳腺癌特异性生存率相关，因此，无论淋巴结状态或原发肿瘤大小，即使在-x/bN0亚组中,TILs水平低的患者也应该考虑进行辅助化疗以改善预后。
3TILs对TNBC NAC的评估作用
如今，乳腺癌NAC的疗效已得到广泛认可［13］，而TILs和NAC的关系也引起了大家的关注。Denker-等&⑷对来自德国乳腺癌小组的6项NAC随机试验进行了Meta分析，在906例TNBC患者中，低、中、高TILs水平患者的病理完全缓解(pathoU/cal complete response,pCR)率分别为31%*31%*50%(P<0.0001)o Gao等⑼也指出TILs水平每升高10%,TNBC患者的pCR率也会相应升高(OR=1.09,95%CI 1.02-1.16)，但是当TILs亚组CD4V TILs、CD8V TILs、FOXP3+TILs水平升高时，pCR率并没有显著提高。Asano等&15'认为CD8V/FOXP3+TILs(CFR)可能是监测免疫功能的敏感指标，他们发现在61例TNBC患者中,CFR的pCR率于CFR(P= 0.022)，并且预示着更长的DFS(P=0-001)和OS (P=0.003)。
于未pCR的TNBC,NAC后(residual dRease,RD)中的TILs水平也可以提供额外的预后信息。Luen等&16'分析了375个TNBC RD的案例，结果显示NAC前穿刺组织和RD中的TILs水平之间并没有明显相关
性(P=0.57)；RD中TILs水平高与较好的无复发生存期(recurrence-free survival,RFS) (HR=0.86,95%CI0.79~0.92,P<0.001)和OS (HR=0.87,95%CI0.80-0.94,P<0.001)相关，并且为残余肿瘤负荷(residual cancar burden,RCB)分类(尤其是RCB#类)增加了更多的预后信息。Bai 等”'对37例未达pCR的TNBC患者进行预后分析发现,CD4V TILs浸润与DFS和OS呈正相关(DFS：P= 0.005,OS：P=0.021),CD8V TILs浸润则与DFS呈正相关(P=0.018)o另有研究［18'表明，将病理特征(RCB指数)和肿瘤微环境(CD4+TILs)结合能更好的预测NAC后TNBC RD患者的预后。但是，Hamy 等［19］发现,TNBC化疗前平均TILs水平高于NAC之后(28.5%h15.4%)，而RD中TILs水平和预后之间并没有显示出明显的相关性(HR=0.984,95%CI 0.966-1.003,P=0.095)。最近，Lee等&20'对104例TNBC病例的NAC前和NAC后样本进行TILs水平的组织学分析，结果显示43例(41.3%)的TILs水平降低,29例(27.9%)的TILs水平升高,32例(30.8%)则无明显变化。与水平不变相比,TILs水平的降低或升高对应于更好的DFS，在多变量分析中,TILs水平的改变是DFS的独立预后因素。NAC前TILs、TILs变化与RD中TILs水平之间存在一定的联系，但目前相关研究较少，RD中TILs与TNBC预后之间的联系还有待进一步探究。
4TILs与TNBC外周血炎症指标的关系
现在有证据表明外周血炎症细胞计数具有预后评估作用［21］，但尚不明确TNBC局部和全身炎症反应之间的关系。Afghahi等&22'指出，在早期TNBC中较高的外周细胞计着的较的亡率,
免疫功能可能会影响早期TNBC的有效性；通过对接受NAC的70例患者进行探索性分析，提示
孙雨露，等.肿瘤浸润淋巴细胞在三阴性乳腺癌中作用的研究进展-245-
前sTILs与前淋巴细胞绝对值呈临界正相关(!=0.05)，并且sTILs与整个NAC期间最低淋巴细胞百分比呈正相关(P=0.02)。在此基础之上,2019年Lee等&23'首次报道了在局部晚期TNBC患者中，NAC期间TIL-变化与血清中性粒细胞淋巴细胞比值变化之间呈负相关趋势，有边缘统计学意义，于是他们推测系统性炎症变化可能与NAC期间的肿瘤炎症变化有关。Romero-Cordoba等&24'通过分析54例TNBC 病例的基因表达谱，确定了3个表征独特免疫功能的TNBC簇，提出血小板淋巴细胞比值与局部肿瘤的细胞溶解活性和TIL-呈负相关，而肿瘤侵袭力得分与血小板淋巴细胞比值呈正相关，强调全身性炎症参数可能可以代表TIL-，反映出TNBC患者局部免疫肿瘤微环境。与TIL-相比，外周血炎症指标更加易得，可操作性强，但是，外周血的干扰因素也很多，所以未来应该有更多关于外周血炎症因子和TIL-的研究，如果能到一种稳定可靠的外周血指标，便能实时监测肿瘤部位的免疫活性。
5TILs与免疫
尽管乳腺癌最初已被归类为非免疫原性肿瘤，但携带最坏预后特征的TNBC仍然显示了具有免疫原性的肿瘤微环境，具有更多的TILs。自体TIL-或免疫检查点抑制剂的给药或许可以通过靶向免疫原性肿瘤突变来介导肿瘤消退。Assadipour等&25'发现，在转移性TNBC中CD4+TIL-可识别乳腺癌中独特的体细胞突变，并且他们之前已经证明选择对体细胞突变具有反应性的CD4V TIL-进行自体给药可以介导转移性
上皮胆管癌的缓解消退，那么这种突变特异性TIL-或许能在转移性乳腺癌的过继细胞免疫中占有一席之地。Sovas等［26'对从人乳腺癌中分离出的6311个T 细胞进行了单细胞RNA测序，结果表明，浸润性T细胞体中存在明显的异质性，在高水平TIL-的乳腺癌中发现有些CD8V T细胞具有组织常驻记忆T细胞分化的特点，并且这些细胞可以表达高水平的免疫检查点分子和效应蛋白，是免疫检查点抑制调节的关键靶标。2019年Zhu等［27］发现,TNBC患者中程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand1,PD-L1)和低水平的TIL-都与不良的临床预后相关，并且PD-L1表达减弱了高水平TT-的积极影响，该研究结果为TNBC患者运用程序性细胞死亡蛋白1途径(programmed cell death protein1pathway,PD-1/PD-L1)免疫提供了科学依据(
目前，大部分发表的或者正在进行的有关免疫检查点抑制剂的大型临床试验都是围绕细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen4,CTLA-4)和PD-1/PD-L1。作为免疫激活的负调节剂，肿瘤微环境中的CTLA-4和程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein1,PD-1)阻碍了全面的抗肿瘤免疫反应。CTLA-4阻断能有效地黑素瘤，但在乳腺癌方面尚未有大规模研究［28］(与此不同的是，在2019年美国食品和药物管理局批准了atezolizumab与白蛋白紫杉醇结合用于PD-L1阳性的局部晚期或转移性TNBC。该项决策基于IMpas-Ton130研究［29］，在这项多中心、随机双盲、安慰剂对照的3期临床试验中，包括了902例无法切除的局部晚期或转移性TNBC患者，结果发现无论是在意向人还是在PD-L1阳性亚组中，atezolizumab联合白蛋白紫杉醇均可延长转移性TNBC患者的无进展生存期。
虽然TNBC缺乏敏感的靶点，但是其免疫已经展现了广阔的前景，在晚期TNBC中也初见成效。但是，为了进一步延长TNBC患者的DFS和OS，我0］应该解锁不同药物和免疫疗法的新组合以增强肿瘤对免疫的反应性。另外探究不同亚型的TT-在免疫中的作用机制，寻求新的免疫检查点也尤为重要。
6小结与展望
来大关于TILs TNBC后关系的研究，实的TILs TNBC临
后和高pCR率有关,TT-已经成为一种新的预后指标，或许可以考虑在常规病理报告中添加TT-生物标志物，用于疾病分期及预后评估。但是,TILs的内部结构复杂，各细胞亚在TNBC免疫过程中发挥的作用尚不明确,TILs或许可以成为免疫检查点反应的主要预测生物标志物，因此，我们期待更多的相关研究，到不同的免疫检查点或者结合不同的方式，为TNBC的免疫带来新的希望。
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•综 述・
经皮椎间孔镜腰椎管狭窄症的研究进展
蒋帅S 洪鑫2
（1.东南大学医学院，江苏南京210009；2.东南大学附属中大医院脊柱外科，江苏南京210009"
&摘要］经皮椎间孔镜技术是临床上微创脊柱外科广泛应用的技术，过去经皮内镜手术的主要指征是椎间盘 突出症'而腰椎管狭窄症实际上是该技术的禁忌证。近年来，随着该技术的不断推广和改进#腰椎管狭窄症
已经从相对禁忌证转变为相对适应证，但亦对操作者的理论基础、技术水平提出了新的要求。作者就椎间孔
镜技术腰椎管狭窄症的进展进行综述。&关键词］腰椎管狭窄症；椎间孔镜；微创；综述& 中图分类号］R681.53 ； R616.5
& 文献标志码］A & 文章编号］1671-6264（2021 ）02-0247-04
doi ：10. 3969/j. issn. 1671-6264. 2021.02- 020
腰椎管狭窄症（lumbar spinal stenosis # LSS f 是指骨 性椎管狭窄或者椎管内软组织肥厚增大或者两者兼有 压迫脊髓、神经根、马尾神经等从而引起神经源性跛
行、神经根痛或多种表现的综合症状。神经源性跛行 是其最常见的临床表现#特点为步行和腰椎伸展时症 状加重#坐位和腰椎屈曲后疼痛缓解。虽然尚未完全
了解其机制，但公认的病理生理学机制是站立或腰椎
伸展时静脉充血增加并继发神经缺血#因此坐位或前 屈时症状可缓解［1］。这种退行性疾病严重影响患者的
行走能力，导致患者生活质量较差#保守失败应考
虑手术干预，椎管减压可改善患者生活质量［2］（在
LSS 手术术式的选择上#应综合考虑腰椎管狭窄的类
型及患者自身对各种术式的耐受情况#经典的后路椎
板切除减压术是腰椎管狭窄引起的神经根病最常
用的手术方法，但这种方法需要剥离椎旁肌肉和切除
部分或全部椎板，可能导致腰椎不稳、硬膜外瘢痕形成
等医源性并发症。神经减压的同时尽量不破坏腰椎稳
定性，这也是手术LSS 的目的和趋势［3］。近来年# 微创内镜被更加广泛地应用于LSS 的⑷，本综述 目的是收集关于脊柱内镜LSS 的近期文献，衡量 此方法的疗效和利弊。
1椎间孔镜在LSS 中的应用
1-1椎间孔镜的发展
1983年Kambin 等［5］首次报道经后外侧关节镜下
腰椎间盘切除术的关节镜技术和设备#1997年Yeung
成功研究出内镜脊柱系统技术，简称YESS 技术⑷，即 由椎间孔安全三角进入椎间盘，其特点是由内向外，不
&收稿日期］2020-08-24
［修回日期］2021-03-05
［作者简介］蒋帅（1991 -），男，江苏邳州人，在读硕士研究生。E-mail ： *****************［通信作者］洪鑫 E-mai ：xinhong102400@ 163. com
&引文格式］蒋帅#洪鑫•经皮椎间孔镜腰椎管狭窄症的研究进展［J ］・东南大学学报（医学版）#2021 #40（2） ：247-250.
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