作者简介
邱⽴新，就职于复旦⼤学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向、免疫和研究。创办了肿瘤科普“邱⽴新医⽣（qiulixinyisheng）”。
在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论⽂65篇，累计影响因⼦约300 分，其中第⼀或并列第⼀作者SCI论⽂40篇，累计影响影⼦约180分。副主编《赢在论⽂*术篇》、参编《实⽤循证医学⽅法学》。负责国家⾃然科学基⾦、中国临床肿瘤学科学基⾦等。获得教育部科技进步⼆等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院⾸届青年学者论坛⼆等奖等。
实，PIK3CA突变在许多不同类型的实体肿瘤中均存在，其中，发现概率较⾼的主要有：肺癌、结直肠癌和乳腺癌。
各癌种突变情况
肺癌
在⾮⼩细胞肺癌中，不同病理类型的PIK3CA突变频率为不尽相同，约为：鳞癌3.9%、腺癌
2.7%。有意思的是，PIK3CA突变与EGFR突变、KRAS突变可能同时存在。并且，有部分研
究表明，PIK3CA突变可能与患者服⽤EGFR-TKIs后的⽆进展⽣存期（PFS）降低和总⽣存期（OS）缩短具有相关性。最新的研究显⽰，PIK3CA在NSCLC的原发灶和其转移灶均呈过表达，主要是扩增和突变的形式，并随着AKT活性的增强，呈现共表达的特点。总的来
说，PIK3CA基因突变可能预测患者预后，但仍需要更多的研究数据来加以佐证。
结直肠癌
PIK3CA基因在结直肠癌中的突变率，约15-20%，且往往与KRAS、NRAS、BRAF发⽣交叉突变。既往发表的荟萃分析研究结果显⽰PIK3CA突变的患者相对于野⽣型的患者化疗客观有效率（ORR）明显降低，并且有较差PFS及OS的趋势。PIK3CA突变的CRC患者使⽤阿司匹林者能够显著延长总⽣存时间，⽽PIK3CA 野⽣型者，则⽆受益。
乳腺癌
PIK3CA基因突变在乳腺癌中发⽣率约为30%，在ER+/HER2-乳腺癌中，PI3K/AKT通路常被异常激活，该通路中的PIK3CA，PIK3R1等基因存在⾼频突变。同时还有研究发现，因PI3K 与某些单抗类药物的作⽤途径相关，因此PIK3CA的突变可能导致其他药物的耐药。
其他
约25%的⼦宫内膜癌患者发⽣PIK3CA突变，约11%的卵巢癌患者发⽣PIK3CA突变......
靶向研究进展
⽬前市⾯上并⽆官⽅所批准的靶向PIK3CA的抑制剂，基本都还在临床试验阶段。近两年活跃在⼤众视野的有⼀个Alpelisib，它是由诺华研发的，在2018年也公布了部分的研究数据。
2018年2⽉Journal of Clinical Oncology刊登了1篇Alpelisib单药实体肿瘤的Ⅰa期研究结果，这是Alpelisib⾸次开展的单药⼈体试验。os是什么意思肿瘤
研究在2010年10⽉开始，是⼀项多中⼼、开放标签、剂量递增研究，共纳⼊134例成⼈患者。
筛选条件：经组织学证实、不可切除、晚期实体瘤；ECOG评分≤2；在筛选后的3个⽉内，出现末线后进展或者抗肿瘤已停⽌；患者⾄少有1个可测量或不可测量的病灶；空腹⾎糖<140 mg / dL（7.8 mmol / L）。
PIK3CA野⽣型患者共7例，其中ER-/ HER2-乳腺癌5例（剂量递增阶段1例，剂量扩⼤阶段4例）。最常见的原发肿瘤部位有乳房（n = 36; 26.9％），结直肠（n = 35; 26.1％）和头颈部（n = 19; 14.2％）。86例（64.1％）患者处于III期或IV期，所有患者均接受过抗肿瘤。
研究结果：肿瘤总缓解率为6.0％（n = 8; 1例⼦宫内膜癌患者完全缓解，宫颈癌，乳腺癌，⼦宫内膜癌，结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解）。70例（52.2％）患者病情稳定，其中13例（9.7％）患者维持24周以上。
疾病控制率（疾病反应、疾病稳定）为58.2％。疾病控制率最⾼的是宫颈癌患者
（100％，5/5）、其次是头颈部癌（68.4％，19/13），ER+/HER2-乳腺癌（60.9％; 23/14）。
另外，在2018年ESMO⼤会上公布的SOLAR-1研究，⼊组了572例绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌，患者在接受芳⾹化酶（AI）的过程中或后复发或进展，肿瘤组织检测明确PIK3CA 状态。研究分为2个队列，队列1⼊组PIK3CA突变的患者341例，队列2⼊组PIK3CA⾮突变患者231例，两个队列的患者均随机1:1分配接受氟维司联合Alpelisib或氟维司单药直⾄疾病进展或不可耐受的毒性。研究达到主要终点，主要终点分析显⽰，在PIK3CA突变患者中，氟维司联合Alpelisib对⽐氟维司单药，显著延长患者的PFS，mPFS分别为11.0个⽉ vs 5.7个⽉，HR 0.65；95%CI：0.50-0.85；P=0.00065。即对⽐氟维司单药，氟维司联合Alpelisib⽅案降低了35%的疾病进展或死亡风险。独⽴评估委员会评估的研究结果与研究者评估的⼀致，两组的mPFS分别为11.0个⽉ vs 3.7个⽉，HR 0.48；95%CI：0.32-0.71。亚组分析结果显⽰，在所有亚组中均观察到显著⼀致的疗效，氟维司联合Alpelisib⽅案的PFS显著更优。
次要研究终点分析显⽰，在PIK3CA⾮突变患者中，两组的PFS⽆显著差异。mPFS分别为7.4个⽉ vs 5.6个⽉，HR 0.85；95%CI：0.58-1.25。
在PIK3CA突变队列中，对⽐两组的ORR，也观察到氟维司联合Alpelisib组的ORR显著更优。在合并可测量病灶的患者中，两组ORR分别为35.7% vs 16.2%；在所有患者中，ORR分别为26.6% vs 12.8%。
基于这些研究，美国综合癌症⽹络（NCCN）2019更新的乳腺癌指南推荐HR阳性HER2阴性的乳腺癌患者可⾏PIK3CA的基因检测。PIK3CA突变检测可以对肿瘤组织或外周⾎液循环肿瘤DNA（液体活检）进⾏。如果液体活检阴性，推荐进⾏肿瘤组织检查。对于PIK3CA突变的HER2-的绝经后乳腺癌患者，1级优先推荐Fulvestrant联合PIK3CA的抑制剂alpelisib。
alpelisib是⽬前处于临床试验阶段的4个α特异性PI3K抑制剂之⼀，其他的还包括：武⽥制药处于II期临床开发的TAK-117，以及来⾃上海海和药物研究开发有限公司的HH-CYH33以及罗⽒的RG6114，后两者⽬前处于I期临床阶段。此外，还有两个同时特异性靶向α和β异构体的PI3K抑制剂，其⼀是拜⽿的BAY1082439，最近已完成晚期癌症的I期临床，其⼆是Onconova的临床前资产ON146040，不过该公司⽬前集中精⼒研发rigosertib，正在考虑将ON146040授出。

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