靶向抗肿瘤单克隆抗体类药物联合常规化疗方案转移性结直肠癌的临床进展
目的：为靶向单克隆抗体（简称“单抗”）类药物用于转移性结直肠癌的临床提供参考。方法：以“转移性结直肠癌”“单克隆抗体”“贝伐珠单抗”“雷莫芦单抗”“西妥昔单抗”“帕尼单抗”等的中英文关键词组合检索PubMed、CNKI数据库和万方数据库，检索时限设为2013-2018年。获得有效文献42篇，基于此对临床常用靶向单抗类药物联合常规方案化疗转移性结直肠癌的临床进展进行综述。结果与结论：目前临床上常用的转移性结直肠癌的靶向单抗类药物主要分为抗血管内皮生长因子受体类单抗（代表药物包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等）、抗表皮生长因子受体类单抗（代表药物包括西妥昔单抗、帕尼单抗等）以及其他类单抗（包括派姆单抗、纳武单抗等）。与单纯化疗方案比较，靶向单抗类药物与常规化疗方案联合转移性结直肠癌能明显提高临床疗效，改善患者远期生存指标，且联用后毒副作用多数可控、可耐受，从而为结直肠癌患者的临床提供了新的选择。今后需更多关注靶向单抗类药物安全性的提高及个体化方案的合理制订。
关键词 转移性结直肠癌；常规化疗；单克隆抗体；靶向；临床应用
结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是临床上常见的胃肠道恶性肿瘤之一，由于其早期症状
不显著，因此很多患者在确诊时已经发展为晚期结直肠癌或转移性结直肠癌（Metastatic colorectal cancer，mCRC）[1]。临床上mCRC以常规化疗为主，方案以5-氟尿嘧啶（5-FU）为核心药物，联合奥沙利铂或伊立替康等，如FOLFOX方案（5-FU+奥沙利铂+亚叶酸钙）、FOLFIRI方案（5-FU+伊立替康+亚叶酸钙）等。此类常规化疗方案虽然在一定程度上提高了临床疗效，但患者的中位生存期仍不足2年[2]。随着肿瘤分子生物学的发展，分子靶向药物如单克隆抗体（简称“单抗”）类药物介入mCRC的临床研究取得了显著效果。有研究表明，与常规化疗药物相比，单抗类药物能更特异性地杀伤肿瘤细胞，具有靶向抗肿瘤作用，联合常规化疗药物可明显延长mCRC患者的生存时间[3]。笔者以“转移性结直肠癌”“单克隆抗体”“贝伐珠单抗”“雷莫芦单抗”“西妥昔单抗”“帕尼单抗”等的中英文关键词组合检索PubMed、CNKI数据库和万方数据库，检索时限设为2013-2018年，获得有效文献42篇。基于此，本文围绕近年来国内外临床常用靶向单抗类药物联合常规化疗方案mCRC的临床进展进行归纳、总结，以期为该类药物的临床应用提供参考。
1 mCRC的主要靶向单抗类药物
目前用于mCRC的靶向单抗类药物主要分为抗血管内皮生长因子受体（Vascular endoth
elial growth factor receptor，VEGFR）类单抗（包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等）和抗表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）类单抗（包括西妥昔单抗、帕尼单抗等）。目前，采用靶向单抗类药物CRC前一般需对患者进行ras基因检测，再根据基因检测结果选择不同类型的单抗类药物进行[4]。美国FDA批准用于临床mCRC的几种常用靶向单抗类药物[5]概况见表1[注：其中在我国获批进口上市的有贝伐珠单抗（商品名：安维汀）和西妥昔单抗（商品名：爱必妥）]。
2 抗VEGFR类靶向单抗类药物的临床应用
2.1 抗VEGFR类靶向单抗类药物概况
VEGFR是一种特异性的促血管内皮细胞生长因子受体，有增加血管通透性的作用，是肿瘤血管生成的主要调控因子，与肿瘤血管内皮细胞迁移、增殖和形成密切相关[6]。研究发现，VEGFR在多种肿瘤细胞如肝癌、胃肠道癌、乳腺癌、生殖系统肿瘤等细胞中的表达量远远高于非肿瘤细胞，且与肿瘤恶性程度呈正相关[7]。刘志等[8]采用免疫组织化学方法检测结肠癌组织和癌旁正常组织中VEGFR的表达情况，结果显示VEGFR在结肠癌组织中的表达明显高于癌旁正常组织，表明该指标与结肠癌的发生密切相关，可作为结肠癌评估预后的检测指
标。肿瘤组织的生长需要新生血管提供氧气和营养物质，一旦切断其新生血管，肿瘤将会因失去营养供给而停止生长甚至萎缩死亡。抗VEGFR类靶向单抗类药物进入体内后可特异性与肿瘤细胞的VEGFR相结合并抑制其生物活性，从而减少或终止肿瘤血管的形成，发挥抗肿瘤作用[8]。
抗VEGFR类靶向单抗类药物中的主要代表为贝伐珠单抗和雷莫芦单抗。贝伐珠单抗是重组的人源化单抗，于2004年2月获得美国FDA批准，是第一个批准上市的抗VEGFR类分子靶向药物。雷莫芦单抗是完全人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单抗，能够特异性阻断VEGFR-2及下游血管生成相关通路。
2.2 贝伐珠单抗或雷莫芦单抗联合常规化疗方案mCRC的临床应用
2.2.1 贝伐珠单抗联合常规化疗方案 无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）是评估恶性肿瘤患者远期生存的重要指标。Jang HJ等[9]对涉及3 710例患者的9项临床试验进行Meta分析后发现，与单纯常规化疗药物相比，贝伐珠单抗联合常规化疗药物能够显著延长mCRC患者的PFS（P＜0.000 1）和OS（P=0.000 1）。这提示，贝伐珠单抗联合常规化疗mCRC可提高患者的远期疗效指标，改善患者的远期生存情况。曹茹等[10]对84例mCRC患者采用
贝伐珠单抗联合FOLFOX6方案的临床效果进行了观察。其中对照组患者给予奥沙利铂（100 mg/m2），靜脉滴注，d1+亚叶酸钙（400 mg/m2）静脉滴注，d1+5-FU（2 400～3 000 mg/m2）持续静脉滴注，d1，每2周重复用药，连续3～5次；观察组患者在对照组用药基础上，加用贝伐珠单抗（5 mg/kg）静脉滴注，每2周重复用药，连续3～5次。结果显示，观察组患者的缓解率（46.67%）和总有效率（86.67%）均显著高于对照组（缓解率为14.81%、总有效率为62.96%），差异均有统计学意义（P＜0.05）。Iwamoto S等[11]进行的Ⅲ期临床试验结果显示，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案可用于贝伐珠单抗联用奥沙利铂一线mCRC失败后的二线。该研究发现，贝伐珠单抗以不同剂量（5、10 mg/kg）与FOLFIRI方案联合后，患者的PFS组间比较差异无统计学意义，因此推荐贝伐珠单抗5 mg/kg作为mCRC的二线联用剂量。
临床研究发现，相对于右半结肠癌患者，左半结肠癌患者对常规化疗方案和靶向单抗类药物可能更敏感，但目前对于贝伐珠单抗联合常规化疗方案对左侧结肠癌还是右侧结肠癌患者更有效，尚存在争议。例如Ulivi P等[12]研究发现，对右侧结肠癌患者采用贝伐珠单抗联合常规化疗方案的疗效优于左侧结肠癌患者。He WZ等[13]针对这一争议，对比分析了2005年1月-2013年12月期间在中山大学癌症中心采用单纯常规化疗方案的740例mCRC患者（C
T组）和采用贝伐珠单抗联合常规化疗方案的244例mCRC患者（CT+B组）的疗效。结果显示，右侧结肠癌患者采用两种方案后OS没有显著差异；而对于左侧结肠癌和直肠癌患者，CT+B组患者后OS显著长于CT组。经分析，出现这种结果的原因可能与贝伐珠单抗的靶点受体在左侧结肠及直肠中的表达量高于右侧结肠有关[14]。
2.2.2 雷莫芦单抗联合常规化疗 雷莫芦单抗可以用于mCRC患者采用贝伐珠单抗一线失败后的二线，其与常规化疗方案联用可显著延长患者的PFS和OS。Tabernero J等[15]开展的一项RAISE临床Ⅲ期研究将采用贝伐珠单抗联合奥沙利铂和5-FU一线后疾病进展的1 072例mCRC患者随机分为两组，对照组采用FOLFIRI方案进行常规化疗，观察组采用FOLFIRI方案联合静脉注射雷莫芦单抗（8 mg/kg）。结果显示，观察组和对照组患者的OS分别为13.3个月和11.7个月[风险比（HR）=0.84，95%置信区间（CI）（0.73～0.98），P=0.02]，PFS分别为5.7个月和4.5个月[HR=0.79，95% CI（0.70～0.90），P=0.000 5]；此外，该研究中发现的不良反应均为临床已知的不良反应，表明雷莫芦单抗mCRC的毒副作用是可控的。Garcia-Carbonero R等[16]开展的一项Ⅱ期临床研究评价了雷莫芦单抗联合FOLFOX6方案用于mCRC患者的一线。该项研究纳入了48例未接受过其他化疗方案的mCRC患者，在FOLFOX6方案基础上给予静脉滴注雷莫芦单抗（8 mg/kg），每2周1次，
结果显示雷莫芦单抗能够提高常规化疗方案的疗效，延长患者的PFS并提高总生存率。
2.3 安全性评价
贝伐珠单抗联合常规化疗方案可能引起的血液毒性反应主要表现为白细胞减少，非血液毒性反应包括发热、皮疹、胃肠道反应。Hurwitz H等[17]和赵玲玲[18]报道，贝伐珠单抗联合常规化疗方案可能引起严重而罕见的非血液毒性反应，如胃肠道穿孔、创口难愈合、咯血等。魏雪等[19]对108例接受贝伐珠单抗联合常规化疗方案的mCRC患者进行不良反应观察，结果发现血液毒性反应以中性粒细胞减少（61.1%）和白细胞减少（47.3%）发生率较高，其他非血液毒性反应以恶心（76.9%）和呕吐（44.5%）发生率较高；3～4 级血液毒性反应主要包括中性粒细胞减少（13.0%）和白细胞减少（5.6%），其他3～4级非血液毒性反应如恶心的发生率为2.8%。其中与贝伐珠单抗相关的不良反应主要考虑为高血压（13.0%）、出血（12.0%）、蛋白尿（7.4%）等。该项研究结果提示，贝伐珠单抗联合常规化疗方案mCRC的严重不良反应发生率较低，安全性相对较高。
雷莫芦单抗联合常规化疗方案的安全性和耐受性较好，停药后不良反应即消失；最常见的血液毒性反应为中性粒细胞减少、白细胞减少，其他非血液毒性反应有高血压、疲劳、头疼、
过敏反应和腹泻等[15]。一项单臂Ⅱ期临床试验观察了雷莫芦单抗联合 FOLFOX6方案一线mCRC患者的不良反应，结果显示患者的血液毒性反应主要表现为中性粒细胞减少（3级，33.3%；4级，8.3%），其他非血液毒性反应表现为高血压（3级，16.7%）和神经性病变（3级，12.5%）[16]。结果提示，与贝伐珠单抗等其他抗VEGFR类靶向单抗类药物后引发的不良反应相比，雷莫芦单抗对患者生活质量影响更小，有利于患者后续用药。
3 抗EGFR类靶向单抗类药物的临床应用
3.1 抗EGFR类靶向单抗类药物概况
os是什么意思肿瘤EGFR是一种糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受体，是表皮生长因子受体家族成员之一，主要分为ERBB2/HER2、ERBB3/HER3和ERBB4/HER4几个亚型（其中ERBB是原癌基因erbB编码的细胞膜受体，HER是人表皮生长因子受体）[20]。研究表明，EGFR在上皮来源的许多实体肿瘤如头颈部癌、CRC中高表达或异常表达，与癌细胞的增殖、肿瘤血管生成、肿瘤侵袭和转移有关[21]。Chan DLH等[22]的研究表明，抗EGFR类靶向单抗类药物联合常规化疗方案能够延长mCRC患者的PFS、OS，并提高肿瘤应答率（RR）。
抗EGFR类靶向单抗类药物中的主要代表为西妥昔单抗和帕尼单抗。西妥昔单抗是一种重组的人鼠嵌合型IgG1单抗，通过抑制内源性配体与EGFR的结合从而抑制EGFR的磷酸化激活，进而抑制肿瘤细胞的生长和转移以及肿瘤血管生成[23]；此外，西妥昔单抗可恢复耐药肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，与放化疗联合发挥协同抗肿瘤作用[24]。帕尼单抗是一种完全人源化IgG2单抗，与EGFR也有高度亲和性，被美国FDA批准用于K-ras基因野生型的mCRC患者，该药可联合FOLFOX方案用于mCRC的一线。Peeters M等[25]的研究表明，FOLFIRI方案联合帕尼单抗对于ras基因突变型mCRC患者无效，而对ras基因野生型患者疗效显著。Douillard JY等[26]进行的一项临床Ⅲ期试验则表明，单用帕尼单抗对常规化疗方案效果不佳的mCRC患者也有效果。3.2 西妥昔单抗或帕尼单抗联合常规化疗方案mCRC的临床应用

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