p21在肿瘤中的研究进展
摘要：p21基因是Clp家族中的一员，它是位于p53基因下游的细胞周期素依赖性激酶抑制因子。p21可以和p53共同构成细胞周期G1检查站，因DNA损伤后不经过修复则无法通过，减少了受损DNA的复制和积累，从而发挥抑癌作用。研究表明，p21与肿瘤的分化、浸润深度、增生和转移有关，具有判断预后的价值。
关键词：p21基因；肿瘤；细胞周期；基因多态性；细胞凋亡
 
    p21基因是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂家族中的重要成员。它既与肿瘤抑制作用密切相关，又能抑制周期素。周期素依赖激酶复合物活性，协调细胞周期、DNA复制与修复之间的关系，从而将肿瘤抑制作用与细胞周期控制过程紧密相连。p21基因的发现、克隆及其在细胞周期控制与肿瘤发生中有非常重要的作用。本文拟对p21在肿瘤中的研究进展，作一简要的综述。
1  p21的概述
1.1  p21的发现
    Harpeer等在寻CDK2的调节蛋白时发现了p21称其编码因子为CP1（CDK-interacting protein 1），并证明p21是CDK2和其他CDK的一个很好的抑制物，表明了p21在细胞分裂过程中起到一个关卡的作用。Vogel stein等在寻受p53转录调控的基因中，发现了p21基因，称之为WAF1( wild- type p53- activated fragment 1)。当将它导入肿瘤细胞时，发现其与p53有同样的抑癌效应。基于WAF1为p53所诱导和Cip1具有抑制cyclin - CDK的能力，又被命名为PIC1( p53-regulated inhibitor of CDKS)。Smith等在研究细胞老化、寻引起细胞衰老和丧失分裂能力的基因过程中发现了p21基因, 命名为SDI l ( senescent cell- derived inhibitor 1), 并证明SDI l能抑制DNA合成。
1.2  p21的作用机制
  p21直接与CDC2 ( CDK1), CDK2, CDK4和cyclin A, B,D, E 共同参与形成具有酶活性的复合物, p21的分子克隆和纯化的p21蛋白在体外能与cyclin- CDK重组成复合物,p21能作为一个潜在的普遍的CDK 酶抑制剂, 从而能诱导细胞周期的停止。抑癌基因p21在正常细胞DNA 受损伤时, 被p53 诱导产生, 随之抑制DNA复制, 增强DNA 修复, 确保遗传物质精确地传递给下一
代。在细胞周期中, 如DNA损伤发生在G1期, p21可通过抑制CDK活性而阻碍细胞进入S期, 如DNA损伤发生在S 期, 则p21可通过使PCNA( DNA 聚合酶的附属因子) 失活而停止DNA合成, 从而使细胞修复。
2  p21的研究进展
2.1  p21调节功能的新进展
p21与p38 ZHANG 等在体内实验发现p38在软骨骨化的过程中通过上调p21的表达起正性作用, 且提示Sox9( SRY- related high mobility group - box gene9) 可能是p38( mitogen activated protein kinase) MAPK 通路的下游靶点。
  p21与CUGBP1和CRT IAKOVA等发现RNA结合蛋白是p21发挥老化作用的关健调节子, CUG 重复结合物( CUGBP1) CUGBP1和钙网织蛋白( calreticulin, CRT) 通过与p21 mRNA的区域中同样的核苷酸序列结合, 但是CUGBP1起增强p21 mRNA的翻译, 而CRT则是通过稳定p21mRNA的区域中的茎袢结构阻止p21 mRNA的翻译。两者竞争与结合, 在衰老的成纤维细胞中, CUGBP1 取代CRT,解除CRT依赖的p21 mRNA表达, 从而导致生长停滞和衰老表现型的形成。据此可以推测在骨肿瘤和关节炎中, CUGBP1和CRT的作用, 从而为提供靶点。
    p21与cyclin D1 细胞周期蛋白D1( cyclin D1)已被证实在很多肿瘤细胞中过度表达, 它能使细胞周期从G1期进入S期。KANDEL等的研究发现骨巨细胞瘤细胞过度表达p21, 且与单核细胞相比, 瘤细胞中有更多p21与cyclin D1结合。提示p21可能对cyclin D1 在瘤细胞中的积聚起作用, 甚至是导致瘤细胞产生或形成的因素。
    p21与KLF4 BENJAM IN等叙述了在体内和体外实验中, KLF4( Krôppe l- like factors)新近被确认为原癌基因和抑癌基因,而p21的功能状态则是决定其基因功能转换的因子。丢失p21可能给肿瘤细胞产生提供一个有利的条件, 在肿癌的发生中, 除KLF4因子外, 其他副性因子的大部分信号通路会聚在p21上, 它们很可能成为新的靶点。
肿瘤的发生是体内外多种因素综合作用的结果。当前对肿瘤的研究主要着眼于从基因分子水平阐明其发生的机制。
接下来具体从以下两个方面说明p21在肿瘤研究中的作用：p21基因的多态性、细胞凋亡与p21关系的研究进展。
2.2  p21基因多态性与肿瘤的相关性研究进展
作为细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂，p21被认为是候选的抑癌基因，在细胞周期的调控中发挥重要的作用。P21基因的突变或多态性可能与人类多种肿瘤的发生发展有关。研究这个基因的多态性，可能有助于判断肿瘤的发病风险、临床特征以及预后。
3  p21基因多态性
人类基因组具有多态性，而与肿瘤发生有关的基因多态性正在逐渐成为肿瘤研究的热点。
    P21基因与任何遗传性肿瘤无关，且在恶性肿瘤中很少发生突变。P21基因多态性与肿瘤的相关性目前国内外已有较多报告。以前的报告认为p21有两种多态性：一是在第2外显子第31密码子多态性（p21c31多态性），核苷酸出现C→A（AGC→AGA）转变导致相应氨基酸由原来的丝氨酸（Ser）变成精氨酸（Arg）；另一是在外显子3的3ʼ非翻译区第20碱基对（3ʼUTR多态性），核苷酸出现C→T改变，每一种多态性都被认为能够改变p21的功能。P21多态性中的高风险基因型被认为与包括肺、乳腺、子宫内膜癌等在内的多种恶性肿瘤有关。
3.1  P21基因的多态性与肺癌的相关性
  有关p21基因多态性与肺癌易感性的关系目前存在争议。Sjalander等研究了瑞典144例肺癌（COPD）p21c31多态性，结果表明：与95例慢性阻塞性肺病和761例健康对照组相比，肺癌组p21c31多态性频率增高，尤其对比COPD，其差异有显著性（P=0.004），且在肺癌中，P21c31 Arg等位基因发生频率比两对照组均明显增高，显示P21c31 Arg等位基因的出现与肺癌有关。
3.2  P21基因的多态性与乳腺癌的相关性
  Lukas等检测了53例侵袭性乳腺癌p21c31多态性并与21例正常血液DNA进行对照，显示病例组与对照组该多态性无差异，且p21蛋白表达在31密码子野生型（Ser）和突变型（Arg）当中无差别，但在肿瘤组中其表达明显增高，说明p21基因表达与乳腺癌有关，但其多态性与乳腺癌易感性无关。
3.3  p21基因的多态性与胃癌的相关性
  Xi等研究了p21基因单链DNA多态性在胃癌及癌前病变中的情况，结果表明，p21c31包含Ser、第2内含子第16碱基包含胞嘧啶、第3外显子第70碱基包含胞嘧啶的患者与肠上皮化生
及发育不良相比，更易于发展成胃癌（p=0.035）。凌晖等研究了30例胃癌p21c31多态性，认为其与胃癌发生有关，认为增加了胃癌易感性。
3.4  p21基因的多态性与其他肿瘤的相关性
  Zhang等研究了人骨肉瘤p21基因，发现一个新的多态性位点:外显子3的609碱基处发生C→T的突变，突变率为44.4%（16/36），认为该多态性位点的发现可能对以后该基因的研究提供有意义的参考。对卵巢癌p21基因多态性的研究则有不同的结果。Lukas等发现在卵巢癌和正常人中p21c31多态性无差异，而江燕等则发现云南妇女卵巢癌中p21c31多态性频率（42.9%）远远大于正常人（16.7%），并认为这一多态性具有发生卵巢癌的趋势。Li等研究了头颈部鳞癌p21c31多态性和3ʼUTR多态性，结果显示这两种多态性在头颈部鳞癌中的频率均比正常对照组高，这两种多态性中的突变型均能明显增加该人头颈部鳞癌遗传易感性的分子生物学标记。
4  细胞凋亡与p21关系的研究进展
细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是指为维护体内稳态，由基因控制的细胞自主有序性死亡，它在正常组织的发育更新、稳态维持和疾病防治中都起重要作用。
P21与细胞凋亡关系密切，其对细胞凋亡的影响众说不一，目前尚在研究中。一方面，DNA损伤时在p21的作用下使生长周期停滞，DNA修复，从而保护细胞免受凋亡；另一方面，许多报告指出，p21在某些条件下具有促进细胞凋亡的作用。以下将分别阐述。
P21阻止细胞凋亡：p21对抗细胞凋亡的机制目前尚未明确，其中一个机制可能与p21促使细胞周期阻滞(常发生在G2/M期，也可在G1期）从而阻止DNA损伤或促使其修复有关。
另一个不同的机制可能与p21结合cyclin A（细胞周期素A）/CDK2（细胞周期依赖性蛋白激酶2）复合物并使之失活有关。
此外，p21对抗凋亡可能还与其它机制有关，包括p21与半胱天冬酶caspase-3前体相互作用而抵抗Fas介导的细胞凋亡，p21的重新定位和p21的稳定表达以及p21与Ras共同作用而组织细胞凋亡。
P21促进细胞凋亡：p21在某些条件下可促进凋亡的发生。例如，古曲霉素A在诱导破骨细胞凋亡的过程中是通过上调p21来实现的。在研究阿霉素紫杉醇联合5-氟尿嘧啶乳腺癌的过程中，发现p21的表达上调与细胞凋亡数量呈显著正相关。以上实验均说明p21对细胞凋亡的作用途径均为非p53依赖的。
基因多态性
P21促凋亡的机制目前尚未明确，可能与DNA修复系统的成员相互作用或对其调节的作用有关。
结语：p21基因在细胞周期调节和细胞凋亡中具有重要作用，它能抵抗凋亡，同时它又抑制增殖、促进凋亡，因此它具有对抗的二元性，在疾病中，人为的增加或减弱p21的表达可协同药物的作用，因此p21对肿瘤的影响机制的研究就显得至关重要。
    展望：目前, 有关抑癌基因p21的研究逐渐增多, 对肿瘤的发生机制有了进一步的认识, 对于p21介导的肿瘤基因的研究可为肿瘤提供一条新途径。许多研究表明, p21与肿瘤的分化、浸润深度、增生和转移有关, 具有预后价值。p21低表达预示肿瘤的进展和高度恶性倾向, p21 可作为判断肿瘤分化程度和预后的一个参考指标。另一方面, p21在肿瘤组织中高表达是机体对肿瘤的一种抵抗措施。同时,p21在其他增生性炎性疾病中的作用也得到了进一步的论证, 尤其在骨科的应用上, 如关节炎等。对其更深入的研究有可能从分子水平上解释肿瘤、增生性炎性疾病等的发病机制, 从而提供一个新的靶点。尽管对p21基因与肿瘤的相关性研究尽管结果不一，但已经使人们认识到p21抑癌基因在肿瘤发病过程中的重要性，因此其前景是比较乐观的。

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