Homocysteine and Alzheimer’s Disease: Evidence for a Causal Link
from Mendelian Randomization
Abstract
Background/Objective: The relationship between plasma homocysteine (Hcy) levels and Alzheimer's disease (AD) has been studied for many years, but remains controversial. While a recent meta-analysis of epidemiological studies, which included observational studies, indicated that homocysteine may be a risk factor for Alzheimer's disease, there remains a need to further demonstrate this link due to the large degree of heterogeneity between studies. Epidemiological studies have certain limitations, as their results can be affected by confounding factors and reverse causation. In this study, we evaluated the relationship between plasma homocysteine and Alzheimer's disease by using a Mendelian randomization method to avoid problems of confounding bias and reverse causality. Methods: We searched the PubMed and Embase databases for reports regarding the MTHFR C677T polymorphism (rs1801133) from the time of their inception to Dec. 2016. These reports were combined with related observational studies, and used to evaluate the effect of MTHFR C677T (rs1801133) on the risk for AD. A recent meta-analysis of Genome-Wide Association Studies (GWAS) had previously suggested a relationship between homocysteine and MTHFR C677T (rs 1801133).
Results:We identified a total of 145 studies and 34 studies with 9397 subjects included in our met-analysis based on the included and excluded standard. The pooled odds ratios (ORs) with their 95% confidence intervals (95% CIs) were calculated to evaluate the strength of any association between the MTHFR C677T (rs1801133) polymorphism and AD risk based on different genetic models: allele model (T versus C), homozygous model (TT versus CC), heterozygous model (CT versus CC), dominant model (TT + CT versus CC), and recessive model (TT versus CT + CC). Cochran’s Q statistic and the I2 test were used to evaluate statistical heterogeneity among the eligible studies. A p-value< 0.1 and I2 value >50% indicated substantial heterogeneity across studies. When this occurred, a random-effects model was selected to perform the meta-analysis; otherwise, the fixed-effects model was selected. and demonstrated a significant relationship between plasma total homocysteine levels and the risk for Alzheimer's disease [(OR = 3.37; 95% CI = 1.90–5.95; P =2.9 × 10-5).
Conclusion: Our meta-analysis demonstrated a causal link between plasma total homocysteine and the risk for Alzheimer's disease, and demonstrated that a one SD increase in the natural log-transformed plasma Hcy level was associated with a 3.37-fold increase in the risk for developing AD and provides a new insight into the etiology and prevention of Alzheimer's disease.
Postgraduate student: Qingting Hu (Emergency)
Directed by Dr. Naidong Wang
Key words: Homocysteine, Alzheimer’s disease, Mendelian Randomization Analysis, MTHFR C677T
目录
引言 (1)
资料和方法 (3)
1.1 文献检索与纳入和排除标准 (3)
1.2 数据提取 (3)
1.3统计分析 (4)
结果 (6)
2.1  文献纳入流程及特点 (6)
2.2  MTHFR C677T多态性和血浆中总同型半胱氨酸的全基因组关联性研究 (6)
2.3 MTHFR C677T多态性的Meta分析 (6)
2.4 孟德尔随机化分析 (7)
2.5 累积Meta分析 (7)
基因多态性2.6敏感性分析和发表偏倚检测 (17)
讨论 (19)
结论 (22)
参考文献 (23)
综述 (30)
综述参考文献 (37)
攻读学位期间的研究成果 (41)
致谢 (42)
学位论文独创性声明、学位论文知识产权权属声明 (43)
引言
引言
阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是一种神经退行性疾病，是老年人中引起痴呆最常见的原因，大约占到痴呆病因的70%。其病理特征为老年斑、神经元纤维缠结、海马锥体细胞颗粒空泡变性及神经元缺失。临床特征为隐匿起病，表现为进行性智能减退而无缓解，多伴有人格障碍。疾病早期，患者典型症状表现为记忆障碍，常常以近期记忆障碍为主，在疾病中期，患者会出现一定程度的认知障碍，并且随着时间的延长而不断加重。疾病晚期主要表现为人格障碍，最后出现生活无法自理，大多数患者死于并发症。一般症状持续进展，病程通常为5-10年。其发病女性多于男性，而且女性的病程比男性病程长。大约5%的患者有家族史，存在一定的家族遗传性。阿尔茨海默病导致患者的生活质量产生不可逆性恶化，给社会和家庭带来沉重负担。研究显示阿尔茨海默病的发病率随着年龄的增加而增加，在65-70岁的人中发病率达到0.5%，而在85岁以上的老年人中其发病率达到了6%-8%[1]。
鉴于阿尔茨海默病的流行病学特点，减少其发病率和死亡率的最好的途径就是通过对其发病的危险因素进行预防。过去十年来的研究显示，血管性痴呆可能是阿尔茨海默病的发病基础，研究者对这一理论产生了越多越多的研究兴趣。现在的研究已经表明患有心血管疾病以及卒中病史的患者，其患有血管性痴
呆和阿尔茨海默病的风险将会大大增加[2-4]。然而，阿尔茨海默病的病因目前尚不清楚，它可能不仅和环境因素有关，也可能和基因有关。在这些可能的基因影响因素之中，亚甲基四氢叶酸还原酶[MTHFR C677T(rs1801133)] 已经显示出对阿尔茨海默病的患病风险起到了一定的促进作用。这一结果在之前的meta分析中已经得以证实[5]。亚甲基四氢叶酸还原酶是血浆中同型半胱氨酸代谢的关键酶之一。一些研究证明，亚甲基四氢叶酸还原酶C677T 突变可以使酶的活性降低，从而使得甲基供体不足，导致体内同型半胱氨酸的代谢异常，从未使得同型半胱氨酸的浓度升高。而且MTHFR C677T遗传多态性是导致血浆同型半胱氨酸升高的主要的遗传因素，而且MTHFR 可以使得5,10-二甲基四氢叶酸向5甲基四氢叶酸的转化，该酶的C677T 和A1298C遗传多态会影响到酶活性，从而导致一系列的反应。那么是否亚甲基四氢叶酸还原酶对同型半胱氨酸的代谢造成影响以后，又进一步促使了阿尔茨海默病的发生呢？令人感到有趣的是，最近的一项纳入了68个研究的综合性的Meta分析结果显示[6]，血浆中同型半胱氨酸水平可能是阿尔茨海默病的一个危险因素。尽管其他的研究也报告了相似的结果，但是血浆中同型半胱氨酸和阿尔茨海默病的关系始终充
满争议[7-10]。这些不一致的结果可能受到混杂因素，反向因果关系，以及研究之间较大的异质性的影响。在我们的研究中，我们使用孟德尔随机化的方式对同型半胱氨酸和阿尔茨海默病之间的关联性进行无偏移的评估。
孟德尔随机化是一种以基因多态性作为工具变量的研究方法（在我们的研究中，指的是MTHFR C677T多态性），通过这种研究来推断疾病（在我们的研究中，指的是阿尔茨海默病）在某种特殊的暴露之下（在我们的研究中，指的是血浆中同型半胱氨酸水平）去除了混杂因素的影响而获得因果关系的推论。观察性研究存在一些潜在的偏倚，这些偏倚可能来自混杂因素，也可能来自反向因果关系，这些偏倚会限制观察性研究在结果解释上缺乏稳定的因果关系的推论。一些高质量的随机对照试验严谨地采用了相同的干预措施已经证明观察性研究会得出不同的结果。在其他一些观察性研究中，工具变量法的使用已经成为非实验性试验中因果推断的强有力的方法[11]。这些工具基因受到来自观察性研究中的混杂因素和反向因果关系等多种因素的影响。孟德尔随机化可被视为近似的随机对照试验。这种方法采用孟德尔随机定律的原则，即配子形成时遵循等位基因随机分配的原则，这就使得基因表型的遗传效应不会受到经典的混杂因素的影响，比如生活方式，反向因果关系，因为在这些情况下表型水平受到疾病存在的影响[12]。由于这个原因，基因多态性被认为改变了遗传表现也会改变对疾病的影响，这种观点为基因多态性和疾病之间的因果关联提供了一种间接证据。孟德尔随机化在诸如心血管疾病，糖尿病，帕金森等疾病的病因推断上来说是一种有用的方法[13-15]。它或许可以为阿尔茨海默病的病因提供另一种视角，因为其发病时间常常很难得到临床识别。
在我们这项研究中，我们以亚甲基四氢叶酸还原酶C677T多态性为工具变量，通过使用孟德尔随机化分析的方法得出血浆中同型半胱氨酸和阿尔茨海默病存在因果关。

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