为何复发性胎停患者夫妇要测HLA相容性?
北京大学第三医院 刘湘源
一、定义
基因多态性同种免疫型复发性胎停尚缺乏特异性检测指标。对2次以上的自然流产患者,检查封闭抗体阴性,并排除染体异常、生殖道解剖异常、内分泌失调、生殖道感染、自身免疫异常及血栓前状态等原因,同时排除患者身体因素、心理因素和环境因素和男方因素后,可诊断为同种免疫型复发性胎停。
二、配偶间HLA(人类白细胞抗原)相似性高,是导致免疫型复发性胎停的重要因素
正常妊娠时,一般夫妇HLA是不相容(即不相同)的,胚胎所带的父系HLA能刺激母体免疫系统产生抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体,它能抑制混合淋巴细胞反应,并与滋养细胞表面的HLA结合,覆盖来自父方的HLA,从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用,保护胚胎或胎儿免受排斥,被认为是维持妊娠所必须的封闭抗体。反之,当妻子在遗传学上与其丈夫是纯合子时,与丈夫共有HLA,特别是D/DR抗原系相似性高,则不能刺激母体产生维持妊娠
所需要的封闭抗体,母体免疫系统容易对胎儿产生免疫学攻击,将胎儿作为异物排斥而造成流产。配偶间D/DR抗原的相容性越高,复发性胎停的发生率越大。90%以上的夫妇双方HLA无相同位点,一旦出现一个以上的相同位点则可能出现夫妇双方发生排斥反应,导致流产,流产与HLA相同位点数呈正相关。大量证据表明,复发性胎停的夫妇具有共同HLA的频率较正常对照组显著增高,并发现与复发性胎停相关的抗原主要表现在HLA-DR位点及HLA-DQA1位点上。
大部分研究认为, 夫妻双方HLA- II类分子(HLA-DR、DP和DQ分子)相同位点多导致的流产,主要发生在围着床期(流产发生在6周前甚至更早,以致临床难于确认);而HLA -I类分子(HLA-A、B和C)相同位点多,发生的流产相对较晚,多数能够临床确认。
许多研究表明,复发性胎停患者血清中HLA含量明显低于同期正常妊娠孕妇,主动免疫能有效增加复发性胎停患者血清中HLA的水平,降低母-胎HLA的相容性,故有学者提出HLA可以作为复发性胎停患者成功妊娠的检测指标。
目前认为,HLA-II类基因的DQ区和DR区为复发性胎停的易感基因区,但各国报道的流产易感基因或单体存在的位点或部位有所不同,这可能与种族特异性有关,黄人种(中国汉族
人)复发性胎停的易感基因为HLA-DQB1*0604/0605,易感单元为DQA1*01-DQB1*0604/0605。
三、检测母体HLA-Cw多态性,了解是否为反复胚胎移植失败的原因
HLA-Cw属于经典的HLA-1类基因,广泛分布于有核细胞表面,具有高度多态性。HLA-Cw不仅呈递内源性多肽给CD8 T细胞,诱发特异性细胞杀伤效应,同时还可作为杀伤细胞免疫球蛋白的配体,与杀伤细胞免疫球蛋白结合,传递抑制/激活信号,从而调节NK细胞的功能。体外受精-胚胎移植和胚胎培养相关技术发展很快,但依然存在10%~15%的反复胚胎种植失败。研究发现,HLA-Cw基因多态性与胚胎种植失败有关,胚胎种植失败组的HLA-Cw*06基因频率增加,而HLA-Cw*07基因频率降低,HLA-Cw*LYS频率有增加趋势。
四、配偶间HLA相似性高的处理
在临床工作中,夫妇双方HLA的相同位点超过一个以上,可能出现排斥反应,导致胎儿流产,可采用其他男性(也需行HLA检测)的淋巴细胞进行主动免疫。夫妻之间的HLA相同位点数越多,越应该进行主动免疫。有部分患者认为,多数女性体内的封闭抗体为阴性,干脆
就不检查封闭抗体和夫妻双方的HLA相容性,直接做主动免疫,殊不知,如果夫妇双方HLA的相同位点多,经过多次的主动免疫也难产生封闭抗体,起不到效果。

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