OATP1B1BCRPMRP2转运体基因多态性对心血管药物体内过程影响的研究

北京协和医学院(中国医学科学院)
博士学位论文
ＯＡＴＰ1Ｂ1/ＢＣＲＰ/ＭＲＰ2转运体基因多态性对心血管药 物体内过程影响的研究
姓名：田蕾
申请学位级别：博士
专业：内科学
指导教师：李一石；刘玉清；贾友宏；刘红；黄一玲
202105

北京协和医学院中国医学科学院博士研究生学位论文
?OATPlBl／BCRP／MRP2转运体基因多态性对 心血管药物体内过程影响的研究?
摘要 一研究背景
人体对药物反响(包括药代动力学和药效学)的巨大个体差异源于机体内各种 功能蛋白的分子变异。有关分子变异的研究，主要集中在基因变异对于上述蛋白的 表达和功能的影响。虽然肝药酶的基因多态性已有广泛研究，但是有关肝肾转运体
的基因变异研究较少。根据药物的转运方式，药物转运体可分为外排转运体(ⅧR1、
MRP、BCRP等)和摄取转运体(OATP、OATl等)两种主要类型，药物摄取和外 排转运体的联合作用是药物吸收和消除过程中的关键性因素。
OATPlBl／BCRP／MRP2组合代表了在有机阴离子药物肝脏转运中起重要作用 的三大转运体。药物先经由O筒瞪181摄取，随后通过BCRP或MRP2排泄，构成 了药物肝胆排泄的矢量转运过程。它们的转运功能受各自特定的基因多态性影响，
并直接影响底物药物的药物代谢特征及其药理、毒理效应。系统研究
OATPlBl／BCⅪ懈2转运体基因多态性对底物药物体内过程的影响十分重要。目
前国外有关OArPlBl／BCRP仃Ⅲ心2转运体基因多态性影响心血管药物的综合研究 多处于体外细胞水平，而在人体整体状态下进行该转运体组合对药物体内过程的影 响研究较少，国内此方面的研究尚为空白。
鉴于O筒rPlBl／BCRP／MRP2在介导人体生理功能和药理效应中的重要作用，及
其在药物肝胆转运矢量过程中的协同作用，本课题选择OArPlBl／BC洲RP2在心
血管药物中的共同底物缬沙坦、匹伐他汀、瑞舒伐他汀和依那普利作为研究药物， 系统研究OA聘181／BCRP／MRP2各等位基因多态性在药物体内过程中的作用，明确 主要效应基因，探讨临床用药出现个体差异的机制，为临床实施基因导向性个体化 用药提供依据。
二研究内容及结果
本研究包括5局部内容，共入选136名受试者，在查明OATPlBl、BCI心和 MI心2常见基因突变在中国汉族人分布特征的根底上，通过严格设计的临床试验，
在人体整体水平下，探讨OATPlBl／BCRP脚2基因多态性对临床重要的心血管药
物底物(依那普利、缬沙坦、匹伐他汀、瑞舒伐他汀)体内转运过程的综合影响。

●●_-____●--—_——_-__●__I----___-__●●_----__-_●●_-__●—-_l__●●___I_—I_____I--__-—_—●_——————————————一。垄京垫塑垦兰堕±里堕兰型堂堕苎主塑窒生兰篁笙奎    一
第一局部oATPlBl、BCRP和MRP2基因多态性在中国汉族人中的分布 研究目的
查明OATPlBl、BCRP和凇的主要突变位点(OArPlBl：521T>C和
388A>G：BCRP：421C≥A和34G>A；MRP2：．24C>T和3972D叮)在中国健康男 性汉族人中的分布。
研究方法 1．研究对象：招募136名汉族健康男性受试者，彼此间无血缘关系。
2．基因多态性检测：采用直接测序法对以下各转运体相关位点进行基因分型，包括： (1)有机阴离子转运多肽OArPlBl：521D℃和388A>G； (2)乳腺癌耐药蛋白BCRP：42lC>A和34G>A； (3)多药耐药相关蛋白MRP2：-24C>T和3972C>T。
研究结果
1．在健康中国男性人中，OATPlBl      521T>C和388A>G突变等位基因的发生频 率为11．8％和73．2％。
2．BCRP 421C>A和34G、哈突变等位基因的发生频率为30．5％和34．6％。
3．MI冲2．24C>T和3972C>T突变等位基因的发生频率为18．8％和19．5％。
4．以上基因突变均为中国人中的常见突变，其发生频率与日本、韩国等亚裔人 种接近，但与白种人和黑人显著不同，可反映中国人基因频率分布特征。
第二局部    OATPlBl和Ml理2基因多态性对依那普利人体药代动力学的影响 研究目的
探讨OATPlBl和MRP2基因多态性对依那普利及其活性代谢物依那普利拉人 体药代动力学的影响。
研究方法 1．研究对象：共32名健康男性受试者入选本研究。按以下方式分组：
(1)    OATPlBl  521T>C基因型：521TC．CC突变组(n-6)，521TT野生组
(n号26)：
(2)    为研究MRP2影响，在排除OATPlBl    521．I>C变异影响后，对521TT野 生型受试者(n_26)按MRP2．24C>T位点进行分组：．24CC野生型(n-16)，基因多态性
．24C1VrT突变型(n．10)。 2．试验设计：受试者每日口服规定剂量的依那普利，连续7天；采用液相谱．串
4

版权声明：本站内容均来自互联网，仅供演示用，请勿用于商业和其他非法用途。如果侵犯了您的权益请与我们联系QQ:729038198，我们将在24小时内删除。