乳腺癌常用化疗药物作用机制及血液学不良反应的研究进展
李明卉，夏添松，王水
南京医科大学第一附属医院
江苏省人民医院红十字医院
随着中国女性乳腺癌发病率的升高，辅助化疗广泛应用于乳腺癌患者，其产生的不良反应日益突出，尤其是血液学不良反应造成的骨髓抑制。在接受同样方案的化疗后，不同患者出现血液学不良反应的风险和程度存在明显差异，其原因尚未完全阐明。目前，有多项研究从遗传角度进行探索，部分药物代谢酶、转运蛋白、受体等的基因多态性被证实与个体不良反应差异有关。笔者从乳腺癌化疗药物的作用机制出发，就乳腺癌化疗的血液学不良反应与药物遗传学的相关性研究进展作一综述。
通信作者：王水（******************）
原文参见：中华乳腺病杂志. 2017;11(3):186-190.
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，占全球女性恶性肿瘤的25.2%【1】。在中国，乳腺癌发病率呈上升趋势，预计2015年中国女性乳腺癌发病率居恶性肿瘤第1位，病死率居第6位【2】。由于早期诊断、辅助等技术的不断发展，乳腺癌相关的复发率、病死率明显下降【3】。辅助化疗在乳腺癌的综合中起重要作用。然而，因为缺乏靶向性，化疗杀死肿瘤细胞的同时也杀死大量骨髓细胞，导致骨髓抑制，引起严重的血液学不良反应。临床上不难发现即使患者接受相同剂量的同种药物，药物的血液学不良反应也会有很大的差异，这些差异难以用患者临床因素（包括年龄、营养状况、肝肾功能、肿瘤分期分级、激素受体状态等）和环境因素完全解释，部分原因在于遗传因素（包括药物代谢酶、转运蛋白的基因多态性等）。近年来，随着基因测序技术的发展和精准化的需求，研究越来越关注药物遗传学在乳腺癌化疗中所起的作用。笔者综合了国际最新文献，对乳腺癌化疗药物引起的血液学不良反应与药物遗传学作用的关系进行归纳。
1　化疗血液学不良反应评价
化疗药物的不良反应不容小觑，部分化疗患者经历一种甚至多种严重不良反应，造成严重的生理、心理和经济负担。不同化疗药物的不良反应不尽相同，常见不良反应评价标准（CTC
多态性的作用AE）对每个不良反应的严重程度（1～5级）作了特定的临床描述，其中3级及3级以上较为严重，可导致住院或者延长住院时间，需要紧急，甚至致残、致死【4】。临床上最常观察到的不良反应是骨髓抑制，血液学不良反应可表现为贫血、骨髓细胞过少、白细胞减少、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少（FN）、弥散性血管内凝血、溶血等。以FN为例，一旦出现即为3级不良反应，当合并机会性感染或出血时甚至会危及生命。
2　蒽环类药物
蒽环类药物多柔比星和表柔比星已广泛应用于乳腺癌。这类药物有多个分子靶点，作用机制包括通过抑制关键的细胞酶拓扑异构酶Ⅱ诱导细胞凋亡；通过嵌入DNA双链碱基之间影响生物大分子合成和产生自由基，导致DNA损伤、脂质过氧化、DNA交联、细胞膜损伤等，从而发挥其细胞毒性和抗增殖作用【5】。
2.1　氧化应激相关
蒽环类药物细胞毒性都被氧化应激所影响。氧化应激由过多的活性氧簇（ROS）介导产生，造成严重的细胞损伤，如线粒体通透性转换而导致细胞凋亡【6】。由SOD2基因编码的锰超
氧化物歧化酶（Mn-SOD）是对抗活性氧的一个关键的线粒体抗氧化酶。SWOGS8897临床研究发现携带SOD2rs4880C等位基因的患者有更强的抗氧化活性，经历较少的3～4级中性粒细胞减少，但也有较差的DFS【7】。研究结果肯定了SOD2对降低化疗药物引起正常组织损伤的有利作用，但也说明了高内源性抗氧化酶的活性对疗效的影响。
2.2　多柔比星
多柔比星代谢途径复杂，但都经历第一相反应中的还原反应，主要由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸依赖性羰基还原酶（CBR）1和CBR3催化，还有一部分通过醛酮还原酶（AKR）催化。多柔比星的药代动力学和药效学在个体之间具有很大的差异，不可预知的骨髓抑制，主要是中性粒细胞减少和白细胞下降，造成短期的剂量限制。许多研究者尝试从药物代谢酶基因、外流性转运蛋白基因（ABCB1、ABCB5、ABCB8、ABCC5、ABCG2、RLIP76）、内流性转运蛋白基因（SLC22A16）多态性来解释个体间对药物反应的差异。Fan等【8】在接受交替多柔比星和多西他赛化疗的患者中，发现CBR 311 G＞A突变与乳腺肿瘤组织中CBR3表达降低、肿瘤缩小明显、血液学不良反应增大相关，并且统计得出中国人和马来人的CBR 311 G＞A突变频率较印度人高。但Choi等【9】在接受联合CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿
嘧啶）或CAF（环磷酰胺、多柔比星、5-氟尿嘧啶）化疗的乳腺癌患者中评估CBR3多态性，并没有发现其与不良反应有关。Voon等【10】对151例接受多柔比星化疗的亚洲乳腺癌患者进行研究，发现AKR1C3内含子突变IVS4-212GG基因型与更大的血液学不良反应相关，也与更高的无进展生存率和OS率有关，而亚洲人的IVS4-212 C＞G变异比白种人更常见；ABCB1 G2677T/A与多柔比星清除率和血小板毒性有关。Bray等【11】发现同时携带SLC22 A16 A146G、T312C、T755C突变基因的患者，药物剂量延迟发生率较低，血液学不良反应较小，而携带SLC22A16 T1226C突变基因的患者则相反，药物的血液学不良反应较大，对生存率无影响。
2.3　表柔比星
与多柔比星不同，表柔比星的代谢涉及与葡萄糖醛酸结合。ABCC1是表柔比星相关基因。Vulsteke等【12】研究了1012例乳腺癌患者在接受FEC（5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺）方案化疗后，血液学不良反应与ABCC1/MRP1基因的遗传变异性的关系，发现携带ABCC1/MRP1 rs4148350T等位基因的患者与GG纯合型携带者相比，出现FN的风险增加，且与发生延迟性4级中性粒细胞减少有相关性。在ABCC1/MRP1基因上的另2个单核苷酸多
态性（SNP）rs45511401 G＞T和rs246221 T＞C也与FN相关，3个SNPs相互关联，UGT2B7基因rs7668282 T＞C也被发现与FN相关【12】。Vulsteke等【12】认为，对rs4148350或rs45511401进行基因检测可以评估发生FN的风险，并指导化疗方案的选择、生长因子的使用等，建议对rs4148350TT纯合型携带者采取预防性措施。
蒽环类药物代谢复杂，对于影响血液学不良反应的药物遗传学研究发现了多个有意义的SNP，多位于药物代谢酶及转运蛋白基因。鉴于临床中蒽环类药物使用频繁、血液不良反应较多见，到能预测化疗血液学不良反应的生物标志物显得尤为重要。目前已有相关的前瞻性研究在进行中，药物遗传学检测有望运用于临床。
3　抗微管类药物
抗微管类药物的作用靶点是细胞微管，通过影响纺锤体形成而抑制细胞有丝分裂，产生抗肿瘤活性。紫杉醇和多西他赛是乳腺癌化疗中常用的抗微管类药物，通过促进肿瘤细胞内的微管聚合，稳定已聚合的微管，干扰微管解聚，使细胞停止分裂，从而抑制肿瘤细胞的生长。紫杉醇和多西他赛均由细胞素P450（CYP450）介导代谢，两者首先在肝脏中经CYP450酶CYP3A4羟基化，随后紫杉醇经CYP2C8进一步代谢，而多西他赛则经CYP3A5代谢【13】
。紫杉类药物的跨膜运输，是通过内流转运蛋白溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1B3（SLCO1B3）和外流转运蛋白ATP结合盒式载体（ABC）B1、ABCC1、ABCC2和ABCG2完成的。紫杉类药物使用受限的重要原因之一是在疗效和不良反应方面有不可预测的个体差异。

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