新型生物标志物在炎症性肠病诊断中的新兴作用
核心提示：炎症性肠病（IBD）没有金标准试验。医师必须同时考虑临床、内窥镜和影像学以及血清学和组织学证据来正确诊断患者。内窥镜评价不仅昂贵，而且对患者造成不适，穿孔风险大。使用生物标志物帮助诊断和细分IBD是一个不断扩展的领域。本文在聚焦那些更新型的试验之前，谈及了目前临床使用的无创标志物，有可能对诊断和区分IBD非常有用。
引    言
欧洲炎症性肠病（IBD）诊断和管理循证共识指出诊断应该通过医师考虑很多因素包括临床和内窥镜评价以及组织学、血清学和影像学评估来完成。没有金标准诊断工具。
腹痛伴随或不伴随排便变化是一级护理的常见主要症状。大多数IBD患者饱受功能性肠病，包括功能性消化不良和肠道易激综合征。确实，功能性肠病占据胃肠科门诊患者的很大一部分（高达60%）。
医师面临的两难局面是如何区分功能性疾病患者与潜在的IBD患者。高达50%的功能性疾病患者被推荐进行不必要的内窥镜评价。
相反，真正的克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）案例常常出现延诊（也就是从症状出现到确诊的延时）。这种延诊在回肠CD案例中更为显著。
即使确诊了IBD，如何细分为CD或UC仍存在不确定度。进一步细分很重要，因为这两种情况的最佳和管理方式是不同的。CD与UC的鉴别诊断困难，大约10%患者被标注为不确定性结肠炎（IC）。
因此，很明显，即使目前有很多可用的诊断工具，作为医师我们仍在努力做出准确诊断。
任何研究性试验在患者成本和舒适度上必须是可以接受的。内窥镜评价通常不仅对患者造成不适、昂贵，而且，风险比较大比如穿孔。近期法国一项研究发现每10000名患者的穿孔率在4.5-9.7之间。影像学检查，也许在小肠病理学研究中用处最大，但是在观察员间和观察员内变异方面具有缺点，而且很明显不允许组织学取样。
使用生物标志物帮助诊断IBD是一个不断扩展的研究领域。生物标志物是“一种特征，这种特征作为正常生物过程、致病过程或对干预措施的药理反应的指标，可以客观测量和评估”。例如：胆固醇水平。然而，还没有一个生物标志物的灵敏度或特异性足以单独用于确诊IBD。
很多生物标志物只表明全身炎症，因此在用途上具有局限性。本文在聚焦新型生物标志物开发的最新进展之前，谈及了对IBD诊断和监测用途比较明确的那些生物标志物。
综述范围
本文将关注在IBD诊断和监测方面新型生物标志物开发的最新进展。文献中报道了大量生物标志物。我们选择考虑无创获取的生物标志物，因为它们对患者来说更易接受，从而在临床应用上也最有前景。
文献检索
对IBD诊断中新型生物标志物的英文文献的综述基于文献服务检测系统（PubMed）数据库包含的文章。利用逻辑算子AND对PubMed数据库进行个别搜索，包括术语：“生物标志物”，“炎症性肠病”，“克罗恩病”和“溃疡性结肠炎”。
通过摘要来筛查文章是否符合研究条件，所有相关文章都请求获取全文。然后核对被请求文章使用的参考文献，确定是否具有进一步研究的价值。
广泛使用的生物标志物
血液检测
C-反应蛋白：在炎症作用下，肝细胞经过某些细胞因子刺激产生C-反应蛋白（CRP）。如果是活动期IBD，这些细胞因子包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素（IL）-6和IL-1β。
在活动期IBD病例中CRP可能显著升高。但是，这种升高不是特异性的，而且在很多情况下均可产生，包括感染、自身免疫疾病、其他炎症疾病、恶性肿瘤以及细胞坏死。
CRP升高情况可能因人而异，取决于个体的免疫应答；但是，研究表明CRP升高在CD中比UC中更常见。究其原因尚不明确，但是可能与CD病例中更深入、更穿透性的炎症有关，而在UC病例中观察到的是表面粘膜炎症。研究还表明疾病部位可能影响CRP升高程度，与疾病严重程度无关。
在已知IBD患者中，已证明CRP升高与结肠镜检查活动性疾病和组织学重度炎症相关，因而有助于区分活动期IBD与静止期IBD。
红细胞沉降率：像CRP一样，红细胞沉降率（ESR）是衡量全身炎症的，不完全是IBD特有的。
该试验衡量红细胞在1小时内垂直下降的距离。ESR水平比CRP更晚达到峰值，下降速度更慢。鉴于此，ESR更适合监测疾病发作24小时后疾病活动度/反应，而CRP可能在24小时内更有用。
虽然ESR的用处相当有限，但是其很常用于监测IBD。ESR受到很多因素影响包括年龄、性别、贫血、血质不调和怀孕。
Yoon等人发现CRP和ESR只与内窥镜活动适度相关，而且检测内窥镜活动缓解的灵敏度低表明单独使用CRP或ESR不足以准确反映内窥镜严重程度。
另外，最新meta分析显示ESR水平不能预测IBD。IBD的最高预测概率是在ESR水平为200mm/h时，1.6%。
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCAs）：针对中性粒细胞细胞质颗粒的抗体。这些抗体可以用间接免疫荧光法（IIF）检测并表现出三种主要的染模式：均质型（cANCA），斑点型（sANCA），和周边型（pANCA）。已证明周边型ANCA（pANCA）在UC中显著升高。
Joossens等人发现在其前瞻性随访研究中，64%的UC患者为pANCA阳性[抗酿酒酵母抗体（
ASCA）阴性]。进一步研究计算出pANCA在UC中的概率为55%，在健康对照者中的概率为32%。
在UC中，非典型pANCAs的出现与左侧疾病抗性和早期手术有关。这表明pANCA的存在对鉴别需要免疫调节剂早期干预的UC患者有用。
ASCA：酿酒酵母（S. cerevisiae）细胞壁中甘露聚糖的抗体。
多态性的作用相比较而言，pANCA在UC中滴度较高，而高ASCA水平对CD的特异性更高。包含60项研究的meta分析研究了7860名IBD患者和3748名对照，证明了ASCA /pANCA-组合试验对成年CD患者与UC患者的鉴别力，灵敏度55%、特异性93%。ASCA/pANCA水平还与回肠疾病对应表型，疾病发作时年纪轻，狭窄，以及穿透行为和多次肠道手术有关。
ASCA/pANCA检测虽然特异性水平高，但是灵敏度低，限制其在区分CD和UC方面的常规临床使用。
粪便检测
粪钙卫蛋白：钙卫蛋白是锌、钙结合蛋白，属于S100家族，主要来源于中性粒细胞和单核细胞，也能在活化巨噬细胞内检测到。
钙卫蛋白存在于血清、唾液、脑脊液、尿液和粪便中。它是一种极其稳定的蛋白，在粪便样品中不作处理7天以上仍然不会改变。

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