•综述•
LTBP蛋白功能探讨
王文娟马海芬*
• 764 •浙江临床医学2021年5月第23卷第5期
潜在转化生长因子P结合蛋白（LTBP)家族是细胞外 基质（EC M)的重要组成成分，其主要功能与调节原纤蛋白、转化生长因子P(TGF-p )相关，不同种类的LTBP蛋白功能不完全相同，其中LTBP2蛋白功能侧重于原纤蛋白的调节，而LTBP4则集中于TGF-p1的调节，因此所造成的疾病也 有较大不同。本文主要介绍LTBP家族的分类、结构、功能，并分別介绍LTBP2与LTBP4缺陷所诱发疾病的不同，现综述如下。
1L T B P蛋白的分类、结构与功能
ECM是由大分子构成的错综复杂的网络，为细胞的生存 及活动提供适宜的场所，并通过信号转导系统影响细胞的形 状、代谢、功能、迁移、增殖和分化。TGF-P作为转化生长 因子超家族一员，有多种功能，促进ECM如胶原蛋白、纤粘连蛋白的表达和抑制ECM的降解，对细胞的形态发生、增殖和分化过程起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复。ITBP家族是ECM的重要组成成分，蛋白分子量介于120-220
kDa11 ITBP蛋白均具有钙结合表皮生长因子（EGF)结构域、8胱氨酸重复单位（8-C yS)结构域，对于8-C yS结构域而言，目前具有同样结构域的蛋白仅为原纤蛋白，相对于原纤蛋内，LTBP蛋白的长度更短且具有较多未知序列，可能与蛋白的延 展性密切相关12L LTBP的功能主要包括:（1 )与原纤蛋A的结合从而调控ECM;(2 )通过与TGF- p的结合影响TGF- p 的激活。在与原纤蛋白的结合中，目前已知的LTBP蛋闩包括 LTBP1-4四种，四种蛋白的C-段序列均被证实能够与原纤 蛋白_1的N端序列相互作用，与此同时在各种组织中LTBP 蛋白均与原纤蛋白-1共定位，在原纤蛋白1缺失的小鼠中，LTBP蛋白的定位受到影响，除此之外LTBP也能够与其它的 细胞外基质组分如纤维连接蛋白（fibronectin)、Fihulin等结合因此LTBP的部分功能被认为是纤维蛋白与细胞外基 质其余组分的连接蛋A(4]，而部分的研究也集中于LTBP与老化、增生、弹性纤维的联系。在老化的研究中，LANCTON 等使用QPCK与免疫荧光检测LTBP3在老化皮肤中的表达，结果表明在老化的口腔、皮肤中，[；T B P3显著下降，可能与1.TBP3蛋白下降导致的原纤蛋白I与表皮桥接减少、上皮变薄相关[5]。CHAN则丁•2011年发现LTBP2在食管鱗状上皮 细胞系和肿瘤组织中表达下调，启动子高甲基化涉及LTBP-2 的失活，并证实丨;T B P2具有降低癌细胞的迁移和侵袭能力 LTBP家族与TGF-p之间的关联备受关注，TGF-p目前分
作者单位：315800宁波大学医学院
*通信作者为三种，作为一种分泌蛋白，广泛参与细胞生长、凋亡、分化等生物学过程71，通常状况下TGF-p与LAP、LTBP蛋白结合，并以无活性状态存在于细胞外基质中，因此LTBP的功能改变能够M著
影响TGF- p的激活丨而不同类型的LTBP 对TGF- P功能的影响截然不同，如在丨,TBP3缺陷的小鼠中，小鼠体重显著变轻且颜面缺损，且在出生后数月，胸腺、脾脏发育均滞后，这些表型的改变与TGF-P缺陷小鼠骨症状 极其相似，提示LTBP3功能主要为调节TGF-P在骨发育中的功能[9、与LTBP3类似，LTBP1、4均与维持TGF- p的功能密切相关，LTBP2则与TGF-P无显著相关[|°]。在1^8卩4 缺陷的细胞中，TGF-p异常降低，且能够诱导肺气肿、心肌病与结直肠癌"彳这与LTBP4主要与TGF- p 1形成复合 物，从而调节TGF-p 1的功能相关。l；T B P2在LTBP家族中的研究较多，且是功能最重要的蛋白，LTBP-2定位于染体 14q24，在肺实质中大量表达[12]。已有研究证实LTBP2缺失的小鼠在胚胎着床期（E3.5-E6.5)就会死去…]，过表达其 它LTBP蛋白并不能拯救这一胚胎致死效应，即使在切除第 一个外显子以最小程度改变基因组的小鼠中，小鼠仍然出现 睫状小带微纤维破碎与晶状体脱位现象14L进一步研究证实 I.TBP2在弹性组织如主动脉、肺实质中高表达，且LTBP2并不能与TGF-p相结合，因此LTBP2的功能主要与原纤蛋闩 1相关h5]。
2 L T B P2的功能
1.TBP2功能的发挥主要依赖于原纤蛋白的共定位，LTBP2的C末端区域能够与原纤蛋白1的N端特异性作用，在耳软骨细胞中，LTBP2能够通过与fihulin-5的相互作用进 一步调节耳软骨细胞的弹性发生M l，在牙周膜中，LTBP2 通过与fihulin-5的相互作用调节微纤维束的成熟由于 LTBP2与弹性发生的密切关联，在LTBP2的相关疾病中，多数与微纤维相关，如在U T B P2缺失突变能够诱导原发性先天 性青光眼，患
者可伴有巨结膜、微球畸形和晶状体脱位等症 状〜1，在错义突变（VI177>M)患者中则出现短指-球状晶 体异位综合征（Weill-Marchesani综合征）及其相关症状111 ，除在眼球发育中的重要作用，LTBP2也可作为急性呼吸闲难 患者的全因死亡率的预测因子，同时能够预测心力衰竭的转 归1〜，其单核苷酸多态性也与骨密度的变化、骨折风险相 关1〜。目前关于LTBP2的研究更多的集中于眼球发育的研究 中，在恶性肿瘤中的作用也有相应报道。WANG等m i研究结果提示，胰腺导管腺癌组织中LTBP2蛋水平远高于癌旁 组织，I.TBP2的过度表达与肿瘤分化差和较晚的TNM分期有关，LTBP2的高表达预示PDAC患者的总体和无疾病存活率 较差。在头颈部鱗状细胞癌[23]、卵巢癌1241和宫颈癌1251中
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同样观察到LTBP2的表达增加，且与不利的结果和肿瘤进展 相关。但是，CHAN等W在食管鱗状细胞癌（E S C C)研究 中却发现相反的结局，其研究表明LTBP2在ESCC细胞系中的表达是高水平下调的并有助于癌细胞发展。启动子高甲基 化、等位基因丢失是导致ESCC中LTBP2失活的两种重要机 制。LTBP2显著降低ESCC癌细胞集落形成能力和非贴附性 生长能力，其结果支持LTBP2的肿瘤抑制作用。这些相互矛盾的数据表明LTBP-2在不同癌症中的功能不同，LTBP-2的功能影响与特定细胞类型，组织起源和基质环境有关。
3 L T B P4的功能
LTBP4的结构域与其它LTBP蛋白类似，且在心脏、骨骼肌、胰脏、胎盘、子宫、肺中高表达，目前可被分为LTBP- 4S、LTBP-4L1与LTBP-4L2三种！27】。目前对于LTBP4的功能研究相对较少，主要集中于LTBP4缺失诱发的TGF-(3 1信号降低、弹性纤维形成受限所诱发的慢性阻塞性肺疾病 (COPD)。如LTBP4S基因敲除小鼠中，小鼠肺终末气囊分 隔减少，在分离的LTBP4S缺失小鼠成纤维细胞中，缺失的 LTBP4能够导致TGF-P活性降低，同时BM P-4(骨形态发 生蛋白-4 )通路激活，而BMP-4的激活则直接导致小鼠的肺 气肿w。LTBP4的纯合缺失也能够诱发Urban-Rilkin-Davis 综合征，患者伴有肺、胃肠、泌尿生殖系统、骨骼肌肉和皮 肤发育受损[29]。LTBP4在恶性肿瘤中的研究甚少，有研究显 示LTBP4在舌鱗癌组织中低表达，构建过表达的细胞系可抑 制舌鱗状细胞癌侵袭能力，并与侵袭性伪足的形成相关〜]。LTBP4与TGF-P1功能密切关联，针对LTBP4的功能进行 相关研究具有较好的前景。
4小结
LTBP主要为一组存在于细胞外基质的蛋白，其主要功能与原纤蛋白、TGF-P的调节相关，鉴于TGF-P的调节、微纤维组织和弹性纤维组装过程中的复杂性，对于LTBP家族的具体功能的阐述依然任重道远。
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