-1636-中国药理学通报Chinese Pharmacological Bulletin2020Dec；36(12)：1636〜9
网络出版时间：2022-12-314：30网络出版地址：：上射://cms//e/il/C6.1086.R.20201202.1516.204.atmi
2受体在成瘾及免疫抑制等疾病中的作用和机制
卢志鹏，白洁
(昆明理工大学医学院，云南昆明650500)
Ooi：10.C666/j.issc1001-19762020.12.002
文献标志码:A文章编号：1024-1978(2020)12-1636-04中国图书分类号：RC5;R33664;R392.9;R749.41;R749. 61;R73-37；R971.1
摘要：是最古老的药物之一，其药理作用大部分是由所致。在临床上广泛用于严重急性和慢性疼痛，然而长期使用会导致耐受，甚至成瘾。J受体(mu-opioiP re­ceptor,MOR)在镇痛、耐受及成瘾中发挥重要作用，此外,MOR表达水平的变化与免疫抑制、肿瘤转移以及认知障碍等疾病有关。该文主要对MOR在耐受和成瘾以及其他疾患中的作用及机制进行综述。
关键词：J受体；；耐受；成瘾；免疫抑制；肿瘤；认知障碍
原体产自,,9世纪初，德国药学家Sertumee首次从植物中分离岀止痛成份一。可溶于水，在
收稿日期：2020-o?-og，修回日期/ozo-og-22
基金项目：国家自然科学基金资助项目(No61660220,U1202207);
云南省高校氧化应激与防御重点实验室(KKPH2/9
60000)
作者简介：卢志鹏(994-)，男，硕士生，研究方向：药物成瘾机制，E-maii:804919399@qq;
白洁(1996-)，女，博士，教授，博士生导师，研究方向：
药物成瘾机制、神经退行性疾病，通讯作者，E-mail:/ic-
bai662001@126 脂质中的溶解度较低。除了具有强烈的镇痛、镇静作用外，还具有调节周围神经系统的肌肉痉挛和组胺释放的作用。迄今为止，仍是临床上应用最为广泛的阿片类镇痛药物。
然而的不良反应(便秘、皮肤瘙痒、呼吸抑制、哮喘发作等)极大限制了其临床应用，其中危害最为严重的是导致的耐受和成瘾。主要通过J受体(mu-opioiP receptor,MOR)发挥药理作用。
1MOR
MOR为疏水性蛋白质，属于G蛋白偶联受体超家族(G-protein-coupya receptors,GPCRs)，有7个跨膜a-螺旋，3个胞内环及3个胞外环，氨基N端位于胞外，其中第I、U胞外环上的半胱氨酸残基能够形成二硫键，胞内的羧基C端与G m.蛋白偶联，结晶化的MOR具有截短的N端和C端89。阿片受体种类较多，且分布广泛，中枢神经系统中表达的阿片类受体有：MOR、k受体(K-opioiP receptor,KOR)、3受体
(8-opioiP receptor,DOR)、(r受体、孤啡肽受体(0X(:0000-opioiP receptor,NOP)。除NOP外，每种阿片受体都有不同亚型。根据MOR双向结合特性，将MOR分为j和j两个亚型。J受体激动产生镇痛作用，J受体激动主要与的不良反应有关。
2MOR的镇痛作用及分子机制
是一种纯阿片类激动剂，对MOR具有高亲和力，对KOR和DOR的亲和力较小。敲除MOR基因的小鼠，的镇痛作用消失。
内源性(内啡肽)或外源性()配体与MOR的结合导致G m.蛋白活化。配体与受体结合后,GTP与G蛋白
a亚基结合从而导致MOR活化,GTP取代GDP结合G蛋白a亚基，二聚体阿与a亚基解离。a-GTP复合物和二聚体阿分别参与细胞内信号转导，抑制细胞中腺苷酸环化酶以及蛋
Reserrch prugrese on druge fou the trertmeri of COVID-11 ZHAO Jun,XU Lv-jis,ZHANG Bvo-yya,WANG Zha,LID Ai-lin,DU Guvn-Cuv (Beijing Key Lab g Drug Target Identified and Drug Screening,Institute sg Materin Medico, Chinese Acodemy of Medicol Sciences&Peking Union Medical Coleye,Beijing100252,Chinn)
Abstract：Ah pmseni,corouavirds Oisease-19(COVID-19) cavseP by novel corouavirus(SARS-CoV-2)has beea spreaVina aroxud the worlp,but no specific thempeatic druo oe vaccine has beea OevelopeP for the virus.By coXectina the latest literature and searchina relateP Oatabase wePsites,the biolopicai chamc-teristies and main tamets of SARS-CoV-2,the clinical thempea-tic druos and the latesi druo research were reviewed to proviOe informatiox foo clinicai treatmeai and proviPe refereace for the research and Oevelopment of new druos avainst SARS-CoV-2. Keywords：coroxavims;SARS-CoV-2;COVID-19;antiviral druos;mechanism;research progress
中国药理学通报Chinese Pharmacological Bulletin2222Dec;36(12)-1637-
白激酶A(proteio kinase A,PKA)的活性，导致环磷酸腺苷(caclio adenosine monophosphate,cAMP)的产生减少。a-GTP 还激活磷脂酶C(phhphhmase C,PLC)和丝裂原活化蛋白激酶途径,PLC将磷脂酰肌醇4,5-双磷酸酯(phosphatidyahosP tol4；5-2isphosphate,PIP2-水解为肌醇6,4,5-三磷酸酯(10X1 sitoi triphosphate,IP3-和二酰基甘油(diacyl glycerol,DG), IP3增加内质网中Ga"的释放，从而激活Go"依赖性信号传导。此外,B y二聚体激活G蛋白门控内向整流钾离子通道(G proteio gateC inwardly rectifyiny K*caannelf,GIRK)，弓丨起细胞超极化，导致神经元兴奋性降低。B y二聚体还可直接阻断Go2*通道(P/Q型,N型和L型通道)，并降低细胞中的GS*浓度，从而抑制其他神经递质的传递［］。
G蛋白解偶联过程是由激动剂依赖的细胞内丝氨酸(Ser)和苏氨酸(Thr)残基磷酸化介导的，MOR的C末端含有6个磷酸化的S/T残基，所致S375的磷酸化，对B 抑制蛋白(B-arrestio)募集至关重要。特异性磷
酸化残基与不同药理效应密切相关:MOR的特异性S/T残基被丙氨酸(alanine,Ala)取代，磷酸化位点被阻止,S075磷酸化去除，的镇痛效果增强，而耐受性不变卩］。B-arresUh除了介导受体内吞外，还介导G蛋白非依赖途径中的受体信号。偏向激动剂Oliceridinc(研发代码TRV132)，选择性激动MOR，该药在不招募B-as-estio的情况下激活G f。信号。在临床研究中,TRV132比能够更快地达到镇痛峰值，镇痛强度是的5倍，而且很容易被纳洛酮逆转，在同等镇痛剂量下，其便秘和呼吸抑制作用比少［4］o
偏向激动剂PZM23(compound(S,S)⑵-，是MOR拮抗剂，具有高亲和力和完全激活G f/的功效，但对B-arrestih的募集作用很弱。在小鼠实验中，它产生完全的镇痛效果，便秘副作用更小，也没有明显的呼吸抑制作用［］。还有研究发现PZM23的类似物也具有MOR高效性和选择性［7］o在包括阿片类药物自给药的大鼠实验研究中，显示TRV132和PZM23这两种药物可导致类似于传统MOR激动剂的成瘾性。
NOP的激动剂具有调节MOR激动剂药理效应的作用，免疫共沉淀和免疫荧光实验显示MOR与NOP可形成二聚体。在灵长类动物中的研究结果表明，适当平衡NOP和MOR活性的双功能激动剂，可以有效地缓解疼痛和成瘾［7。
DOR拮抗剂可以阻断慢性给予所产生的镇痛耐受和依赖,DOR敲除小鼠对慢性的耐受性降低。在细胞和脑组织中，已经证实有MORDOR二聚体的形成，MOR/DOR二聚体与MOR单体相比具有
不同的药理特性，前者对阿片肽的亲和力高于后者。MOR/DOR二聚体的破坏，阻止了慢性耐受性的形成，且目前已开发MOR激动剂/DOR拮抗剂的配体［］。纳洛酮是MOR较强的抑制剂，可以结合77%的MOR，用于过量处理［］。
MOR在中脑腹侧被盖区(vectrid tecniectai sea,VTA)的非多巴胺能神经元中也有表达，在非多巴胺能神经元中，MOR的激活会招募蛋白激酶C(proteio4x1(C,PKC)，而N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-nlethyl-D-aspstic acid recephh, NMDAR)的激活会招募PKA来解离MOR和NMDA受体之间的相互作用，引起镇痛效应［16］o
6MOR在耐受中的研究
耐受是指长期使用导致在固定药物剂量时，镇痛效力逐渐减弱的现象。耐受表现为需要不断增加药物剂量，以达到与之前相同的镇痛效果，止疼作用逐渐减少甚至消失，并伴有恶心、呕吐、嗜睡等不良反应［6］。不同给药途径、不同剂量以及不同给药时间(间歇或持续)都可以产生耐受。
产生耐受效应与MOR有关,MOR与G蛋白偶联后激活兴奋性Gs蛋白，引起cAMP浓度增加，对抗了的镇痛作用。长期给药，激活G蛋白偶联受体激酶(G pro-tein-couplen receptor kinase,GRK)，诱导MOR胞内C端磷酸化，导致受体脱敏-内吞-复敏等，从而形成耐受。临床研究发现，缓解疼痛药物的耐受与MOR的单个核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,,NP-有关［6］。
此外，氧化还原系统与耐受有关，在给药后,a Jun N端激酶(c-Jun N-terminai kinase,JNK)被激活，从而磷酸化过氧化物还原酶7(peroxireCoxin6,PRDX6)，磷酸化的PRDX7被募集到MOR复合物中，PRDX6通过激活NADPH 氧化酶，产生活性氧，从而减少G a i的棕榈酰化。选择性抑制PRDX7可阻止G a i去棕榈酰化，阻断MOR失活导致的镇痛耐受［6］。
4MOR在成瘾中的作用及机制
成瘾是一种慢性复发性脑病，反复的药物暴露引起逐渐适应，是大脑奖赏途径的失控和异常的学习过程。主要表现为用药失控、强迫性用药、持续用药和觅药行为等。成瘾使得大脑对压力和负面情绪更加敏感，导致抑郁和认知功能障碍［6］。
成瘾的易感性与MOR的OPRAH基因的多态性有关。在人OPRAH A113G(小鼠中的A116G)的单核苷酸多态性(single nucleotiOc polymorphism,SNP-小鼠中，调节的VTA多巴胺能神经元投射到伏隔核(nucleus accumbens, NAc)内侧壳的抑制性和兴奋性投射被阻断，的成瘾性则被抑制［6］。
诱导的自噬有助于小鼠的条件性位置偏爱(condo tionen place preference,CPP)形成，MOR参与介导的自噬调控。因此，调节MOR-自噬途径，可能是成瘾的重要靶标［6］。激活MOR的信号途径，产生触摸奖赏效应［"］。作用于MOR的麻醉药物曲马多可导致奖赏效应，这也与MOR的激活有关［6］。
MOR信号途径是耐受及成瘾的新的药理学靶点［6］。例如鼻内纳洛酮给药可以迅速结合MOR，从而抑制与MOR相关的成瘾行为，如赌博成瘾和乙醇成瘾［()］。
5MOR在免疫抑制中的作用及机制
随着对阿片类药物的研究，发现阿片类药物对免疫系统的影响越来越引起关注,MOR除了在中枢神经系统和周围神经系统表达外，在免疫细胞中也有表达。
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阿片类药物成瘾者和长期接受阿片类药物的患者感染率增加，尤其是肺炎感染。研究发现具有免疫抑制
作用,MOR拮抗剂或MOR基因缺失可阻断免疫抑制作用。例如在肠炎沙门氏菌感染的野生型小鼠中，肠道淋巴组织、血液和腹膜液中细菌含量高，血浆中促炎细胞因子
的水平升高，而用的MOR基因敲除小鼠中，任何器官均未检测到沙门氏菌，促炎细胞因子水平没有升高皿」。
趋化因子是外周和中枢性疼痛途径中免疫和炎症反应的重
要调节剂，靶向MOR-趋化因子受体5异聚体，可抑制炎性和神经性疼痛皿］。作用于活化的小胶质细胞，可增强核因子k B的活性，通过MOR-PKCe-Akt-ERK62信号传导途径，增加一氧化氮、肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factor-c,
TNF-c)s白介素IB(mterieukihlB，ILAB)和ILA的释放，从而诱导小胶质细胞的促炎作用皿」。
6MOR在肿瘤转移中的作用及机制
MOR在癌症组织上表达增高，在MOR基因敲除小鼠中，肺癌细胞成瘤性被抑制。MOR通过非受体酪氨酸激酶(nonreceptor tyrosine kinase,Src)/相关接头蛋白6(associateC binding protein1,GSA/GRB2)/磷脂酰肌醇A,5-二磷酸肌醇3-激酶催化亚基a(phosphatidylinositol A,5-Ciphosphate0-kinse catalytic suUunit Spha,PI3CA)/信号转导和转录激活子3(sipnai transPucer and activator of transcription3,STAT 3)/Aktl途径促进癌细胞增殖和迁移。MOR的抑制(PONA, PRNA或MOR拮抗剂)阻止生长因子诱导的Src/GSE/ PI3KAkt/STAT3信号通路的激活，从而抑制癌细胞的增殖和迁移》2］。
7MOR在认知障碍和抑郁症中的作用和机制
靶向MOR的药物，通过前额叶、基底节等脑区调节奖赏效应，影响决策和认知功能。蓝斑(locus coerulens,LC)-去甲肾上腺素觉醒系统，通过前额叶调节认知过程。在应激过程中，应激相关的神经肽
、促肾上腺皮质激素释放因子和作用于MOR的脑啡肽，通过促肾上腺皮质激素释放因子受体6(corticotropin-releasing factor receptor,CRFR6-调节LC活性。CRFR6和MOR的激活分别对LC神经元具有兴奋性和抑制性作用，雄性大鼠LC中MOR表达水平较高，因此，阿片类药物对不同性别的认知影响具有差异性。有研究发现:MOR在海马区的表达也存在性别差异，可能与认知障碍和抑郁症在不同性别发病率有关。
研究发现MOR在海马区星形胶质细胞表达，它的激活引起膜超极化并抑制Y-氨基丁酸(Y-aminobutyric acid,GA-BA)能突触传递，从而导致CA6锥体神经元和齿状回颗粒细胞的抑制。因此,GABA能中间神经元的MOR在海马区MOR信号传导中起重要的作用，而星形胶质细胞MOR的激活会导致谷氨酸释放，从而增强海马区ScWfcr侧支3^6 (SC-CA1-突触处的谷氨酸能突触传递，有助于MOR介导的海马区突触传递增强和阿片样物质介导的情景记忆。海马区MOR信号参与神经发生、癫痫发作和应激诱导的认知记忆障碍过程，星形胶质细胞MOR在这些疾病中的病理生理机制需要进一步的研究［8］。
人类重度抑郁症(major depressive disorder,MDD)与应激反应和适应应激功能障碍有关，而内源性MOR与应激和情绪调节有关,MOR拮抗剂增强恐惧和焦虑感，因此,MOR 在MDD发病中起重要的作用[9]。MDD患者前额叶皮质、丘脑、腹侧基底神经节、杏仁核和周围杏仁核皮质的MOR活性降低，缓解疼痛药物以及安慰剂可通过诱导MOR信号途径，从而止痛、抵抗抑郁以减轻焦虑症状，因此,MOR可能成为MDD的靶点[0]。
8总结
耐受及成瘾是药物受限的主要原因，MOR在耐受及成瘾中起重要作用，进一步弄清MOR的药理作用机制，将为减少镇痛类药物的耐受及成瘾提供新的策略。此外,MOR可能成为免疫抑制和肿瘤转移以及精神疾患等疾病的新靶点。
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Role and mechanism oO MOR in morphine addiction, immunosuppression and other disersee
LU Zhi-pwhyBAI Jie
(MedcoZ Schof,Kumciy Unwersit,cf Science an,n Tedmology,Cummin650500,China)
Abstract:Opium is oxe of the olOest druos.Ds maio pharmaco­logical activith results from morphine.Morphine is widely nseP to release severe acute atO chroxic paio io cOnic.Howevea, loxy-term use of morphive will leaV to morphive toleravce and e­ven aVdictiox.Mu-opioid/ceptor(MOR)plays at importati role io morphine atalyesia,toleravce and addictiox.Moreovea,chanyes io the expressiox of MOR are related to diseases speh as immuhosuppressiox,tumoa metastasis and cognitive yisorders. Io this paper,the mechanism of MOR io morphive toleravce, aVdictiox and other diseases are revieweP.
Key wo P s：j mceatoa；morphive;toleravce;addictiox；immn1 hospnpressiox;tumoa;cognitive disorders

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