广东化工2021年第1期· 136 · www.gdchem 第48卷总第435期IL-6对诊断和IBD的意义研究
孙铭悦，田桦，关旭，卓越*
(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江佳木斯154000)
[摘要]炎症性肠病(IBD)是一种慢性的，易复发的胃肠道炎性疾病。克罗恩氏病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)可能是由于环境和遗传易感宿主中肠道菌之间的平衡受损，从而导致不适当的免疫激活和促炎性细胞因子的过度生产。IL-6是机体发生炎症反应时的重要调节因子，与IBD 以及其他慢性炎症性疾病有关。IL-6诱导的信号转导主要出现在相对较少的IL-6响应细胞中，而在炎症的慢性期，它能够通过称为反转录的过程激活体内几乎所有细胞信号。这篇综述中我们研究讨论了IL-6对IBD的作用。多态性的作用
[关键词]炎症性肠病；克罗恩氏病；溃疡性结肠炎；IL-6
[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2021)01-0136-02
Research on the Significance of IL-6 in the Diagnosis and Treatment of IBD
Sun Mingyue, Tian Hua, Guan Xu, Zhuo Yue*
(The First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154000, China)
Abstract: Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic, recurrent gastrointestinal inflammatory disease. Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) may be due to impaired balance between the environmental and genetically susceptible host gut microbiota, resulting in inappropriate immune activation and over production of pro-inflammatory cytokines. IL-6 is an important regulator of inflammatory response, which is related to IBD and other chronic inflammatory diseases. The signal transduction induced by IL-6 mainly occurs in relatively few IL-6 responsive cells. In the chronic phase of inflammation, it can activate almost all cell signals in the body through a process called reverse transcription. In this review, we discuss the effect of IL-6 on IBD.
Keywords: Inflammatory bowel disease；Crohn's disease；Ulcerative colitis；IL-6
克罗恩氏病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)是慢性炎症性肠病(IBD)，发生在独立于特定病原体的遗传易感人的肠道中。IBD 的基础和临床研究的当前趋势围绕促炎细胞因子，因为它们是炎症反应的关键诱导剂和调节剂[9]。在这两种疾病中，炎症部位的CD4+T细胞都严重依赖抗凋亡IL-6信号传导。这篇综述强调了IL-6在IBD免疫发病机制中的作用及其在IBD和诊断中的临床意义。
1 IL-6是活化过程中的关键调节剂
IL-6是一种21kDa的小糖蛋白，于1986年首次克隆[1]。最初使用不同的名称，它在1988年的一次共识会
议上获得了最终的“白细胞介素6”命名法[2]。IL-6不会在正常细胞中组成性产生，压力或感染会触发IL-6的释放。IL-6和IL-6受体结合，后者是一种80 kDa的跨膜蛋白，主要局限于肝细胞和一些白细胞亚[3-4]。IL-6 /IL-6R复合物通过与膜结合的gp130(也称为IL-6R链或CD130)相互作用而参与细胞内信号传导，gp130是一种在皮肤中普遍表达的130 kDa糖蛋白。IL-6也发出信号通过可溶性IL-6受体(sIL-6R)[5-6]，它主要由嗜中性粒细胞，巨噬细胞和CD4+T细胞产生[7-9]。在血清sIL6-R存在下，激活表达gp130的IL-6R阴性细胞的过程称为反式信号传递[10-11]。通过反信号途径，IL-6可以为缺乏IL-6R的多种细胞类型提供信号，例如造血祖细胞，破骨细胞和神经元细胞，否则它们将对该细胞因子无反应。因此，信号转导负责IL-6的大部分全身作用[12-14]。有人建议将其作为慢性炎症的主要驱动力，而经典的原发性IL-6应答细胞信号在急性炎症中可能更为重要防御。IL-6直接或间接影响先天和适应性免疫系统的几乎所有方面，因此，其表达或活性的改变可能导致慢性炎性疾病。所以IL-6是炎症反应的关键调节剂。通过影响细胞因子的产生，它可以改变效应器CD4+T细胞亚的平衡，并改变从B 细胞产生的抗体，从而影响细胞介导的和体液免疫。IL-6对免疫的影响证明其被认为是先天与适应性系统之间的战略桥梁，也是抗炎的理想靶点[15-16]。
2 IL-6和可溶性IL-6受体作为IBD的标志
在最近的一项研究中，在UC患者的血清中分析了几种标记(1L-6，IL-8，肿瘤坏死因子[TNF]，ICAM-1和VCAM-1)。作者研究了这些细胞因子与疾病临床活动之间的联系，发现血清中IL-6水平与其相关。经过
抗炎后，IL-6的血清水平下降与疾病的活动性的改善呈直接相关。[17]Reinecker等人进行的研究的目的是确定固有层固有核细胞(LPMC)分泌几种促炎细胞因子。与对照组相比，来自UC和CD的LPMC自发产生的TNF和IL-6增加。与未发炎的CD粘膜或对照组患者的粘膜相比，未发炎的UC 粘膜的LPMC分泌的IL-6水平明显升高。对肉眼可见的炎症性黏膜的活检标本进行器官培养，检查发现上清液中TNF和IL-6水平与组织学和内窥镜炎症程度呈正相关。然而，与对照组相比，同一患者未发炎的粘膜活检标本中也检测到TNF和IL-6水平升高。[18]从完整的粘膜活检样本的上清液中测得，IL-6肠道组织病理学的严屯程度和固有层IL-6的产生呈正相关。考虑到1L-6信号转导强烈依赖于可溶性IL-6R，因为大多数体细胞不带有膜结合的IL-6R，因此进行了一项研究以阐明可溶性IL-6R在1BD中的作用。结果是同非活动性的疾病相比，活动性IBD患者血清1L-6R水平明显升高。因此，血清IL-6和可溶性IL-6R与C反应
蛋白水平高度相关。尽管已经确定了可溶性IL-6R的作用是调节IBD的粘膜炎症，但从未像IL-6的作用那样对其进行过估计。正
如在类风湿性关节炎和IBD中所观察到的，没有可溶性IL-6R，就没有IL-6信号传导。[19-23]关于IL-6的预测价值，一项研究报告了36例CD失活的患者(包括和未的患者)。在测试的32个变量中，IL-6血清水平具有最大的预测价值。与较低水平的患者相比，IL-6血清水平高于20 pggmL的患者在1年期间内复发的风险增加了17倍。作者得出的结论是，单独使用IL-6或与其他血清标志物(例如alpha-1-糖蛋白)联合使用可能有助于缓解症状。在同一小组的第二项研究中，发现高IL-6血清水平可以缓解疾病。尽管
关于IL-6血清水平和固有层IL-6水平存在争议，但我们可以说IL-6血清水平与疾病活动的临床症状，内镜和组织病理学严重程度呈正相关。此外，考虑到类固后患者缓解的复发风险，IL-6可以作为预测指标。
3 IL-6介导的IBD发病机制
IL-6是IBD中的中心细胞因子，有助于增强发炎部位固有层
中T细胞的存活和抗凋亡性。[24]IL-6以及IL-12和TNF是在CD 发病机理中重要的抗凋亡细胞因子之一。在从CD和UC患者的手术结肠标本中分离出的LPMC上阐明了可溶性IL-6受体在IBD 发病中的作用。在该研中，将LP巨噬细胞和LP T细胞与总LPMC 分开。与对照相比，CD4＋T细胞和巨噬细胞均显示出增加的IL-6量。发现可溶性IL-6R是通过从巨噬细胞表面脱落而不是通过改变巨噬细胞表面而释放的。[25-26]IL-6信号转导进一步诱导CD和UC中的STAT-3激活。STAT-3本身通过诱导抗凋亡基因(例如bc1-2和bcl-xL)介导对凋亡的抗性。但是，关于上皮细胞分泌IL-6
的能力的数据很少且有争议，但表明肠上皮细胞(IEC)可能有助于IL-6的产生。[27]
4 实验性结肠炎中的IL-6信号传导
在实验性结肠炎中，越来越多的证据表明IL-6是结肠炎慢性期的主要细胞因子。2000年发表了有关小鼠
的大型实验研究。IL-6被确定为几种小鼠模型中实验性结肠炎的主角。[28-29]同时已经阐
[收稿日期] 2020-11-03
[作者简介] 孙铭悦(1995-)，女，黑龙江人，硕士研究生，主要研究方向为内科学消化系疾病。*为通讯作者：卓越，男，黑龙江人，硕士研究生导师。
2021年第1期广东化工
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明了巨噬细胞中IL-6产生的重要机制。在这里，IkappaB家族的一种蛋白质，即IkappaBNS，显示出在野生型小鼠中特异性打制LPS诱导的IL-6产生。因此，考虑T细胞和巨噬细胞是炎症黏膜中IL-6主要的产生来源。但是，最重要的靶细胞可能是T细胞，原因是它具有强悍的抗凋亡作用。该作用由STAT-3激活和抗凋亡因子bc1-2和bcl-xL的连续过度表达介导。用针对IL-6受体的抗体后，结肠炎小鼠的肠道炎症和临床症状得到了明显改善。融合蛋白gp130fc的应用(特异性阻断可溶性IL-6受体)也显着减少了实验性结肠炎。但是，该分子尚未到有关其在人体中使用的临床前研究方法。
5 IL-6在人类炎症性肠病中的作用
在成人[30-31]和儿童[32]中进行的早期研究显示，与对照组相比，IBD患者的血清和肠道组织IL-6水平更高，尤其是活动期[33]。在IBD中，粘膜组织中产生IL-6的固有固有层单核(LPMN)细胞和上皮细胞的数量多于对照[34-35]。在CD和UC中，IL-6水平与临床活性和组织受累程度密切相关，从组织学和内窥镜检查等级以及CRP水平进行测量[36-37]。与发炎区域相比，虽然产生的IL-6水平较低，但未受影响的IBD患者肠道区域的IL-6水平却高于对照组[38]。此外，由于与疾病的严重程度相关，CD中高的IL-6水平也预示着类固醇诱导的缓解后[39]和静止CD中的临床复发[40]的几率。在一项研究中，IL-6被报道为成人UC和小儿UC患者的中枢细胞因子。最后，IL-6基因的遗传多态性与增加的IL-6活性有关，与对UC[41]和CD[147][42]的敏感性相关。活动性IBD患者的血清sIL-6R浓度也要高于活动性疾病或正常对照者。CD患者结肠器官培养物中的IL-6和sIL-6R水平均升高，并且均与临床疾病活动呈正相关。在Atreya等人的一项具有里程碑意义的研究中，发现来自LPMN的IBD患者的IL-6产生与sIL-6R产生的增加有关[43]。由于IL-6缺乏IL-6R，因此它们通过反信号作用于固有层T细胞。当使用抗IL-6R单克隆抗体(mAb)或重组gp130-fc(作为反式信号转导的特异性阻滞剂)时，所有这些作用都将无效，从而导致固有层T细胞凋亡。这些结果突出了IBD中反信号的重要性，并暗示了IL-6激活STAT3的特异性[44]。综合这些数据，强烈暗示了IL-6在IBD病理生理学所涉及的复杂过程中的重要作用，因此表明它是抗炎的理想靶标。
6 前景
IL-6是多效性细胞因子，直接或间接参与许多慢性炎症性疾病和瘤形成。对于CD和UC，它都被认为是I
BD中重要的细胞因子。一项关于CD患者中IL-6R抗体的小型初步试验的结果已被证明。正在进行的针对大量患者的进一步临床研究将证实抗IL-6在这些慢性炎性疾病的中是否具有作用。
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广东化工2021年第1期· 108 · www.gdchem 第48卷总第435期
取“2.1.1”项下LGT-6样品贮备液，稀释成质量浓度为40 μg·mL-1的LGT-6供试品溶液，共9份，平均分为3组，分别向其中加入32、40、48 μg·mL-1的LGT-6对照品溶液，每个浓度平行3次。按“2.1”项下谱条件进样测定，记录峰面积，结果(详见表2)，LGT-6的平均回收率为98.24 %~103.59 %，RSD在038 %~1.32 %之间。
3.2 LGT-6在人工胃、肠液中的稳定性实验
将“2.3.1”项下所得样品按“2.4”项下发方法处理后“2.2”项下谱条件进样分析，记录峰面积，计算出LGT-6含量，实验重复3次，取平均值。在经过8 h、37 ℃孵育后，以0 h受试物LGT-6的含量为100 %计算，
在空白人工胃、肠液及人工胃、肠液中的相对剩余百分率(见表3)分别为(91.44±3.67)%、(95.97±3.33)%、(91.14±3.24)%、(97.41±3.39)%。在碱性或胰蛋白酶存在的条件下，化合物LGT-6相对于在酸性或胃蛋白酶存在的环境中更不易被降解，而相对剩余百分率均在90 %以上，总体表现出稳定的趋势。所得结果表明，受试物LGT-6在酸、碱及催化酶的条件下稳定性良好，不易受胃蛋白酶及胰蛋白的影响。
表2 LGT-6在空白人工胃、肠及人工胃、肠液中的稳定性
Tab.2 Stability of LGT-6 in blank artificial stomach, intestine and artificial stomach and intestinal fluid
时间/h
相对剩余百分率/%
空白胃液人工胃液空白肠液人工肠液
0.5 97.36±3.92 98.17±3.49 100.76±3.50 100.34±3.34
1 95.99±3.86 95.39±3.36 100.46±3.49 98.94±3.37
2 96.72±3.89 94.43±3.25 99.22±3.44 98.82±3.47
3 94.32±3.79 93.42±3.32 99.36±3.45 98.34±3.42
4 94.97±3.82 93.29±3.32 98.34±3.41 98.21±3.40 6 93.13±3.74 92.78±3.30 97.09±3.37 97.89±3.39 8 91.44±3.67 91.14±3.24 95.97±3.33 97.41±3.39
4 讨论
本研究成功创建了测定体外血浆及人工胃、肠液中LGT-6质量浓度的HPLC方法，此法相对简便、快速、专属性强、灵敏度高，可用于LGT-6体外代谢稳定性的研究。降糖化合物LGT-6在体外血浆及人工胃、肠液中的稳定性良好，推测其在体内不易受血浆中水解酶及胃、肠道的酸碱变化及胃蛋白酶与胰蛋白酶的影响，为降糖化合物LGT-6的开发与利用提供理论依据，为后续的体内代谢研究及成药性评价奠定基础。
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