《中国产前诊断杂志（电子版）》　
２０２３年第１５卷第２期·论著· 
３０１５例遗传咨询者外周血染体核型嵌合体分析
张孝乾  张艳萍　周玉侠　吴玉苏　古晋（青岛大学附属山东省妇幼保健院，国家卫生健康委员会生育调控技术重点实验室，山东济南，２５００００
）【摘要】　目的　
探究遗传咨询者外周血染体核型嵌合类型、嵌合比例及其与临床表型的关系。方法回顾性分析３０１５
例来自山东省妇幼保健院遗传咨询者外周血染体核型，分析不同嵌合类型、嵌合比例个体的身高、体重、智力及生殖能力。结果　
３０１５例外周血样本中染体核型嵌合体２７例，嵌合比例０．９％。致病性嵌合体２１例，多态性嵌合体６例。致病性嵌合型中，Ｘ染体嵌合体１９
例，多于常染体嵌合体数量。Ｘ重复型嵌合体身高大于Ｘ丢失型嵌合体（犘＝０．０３２）。Ｘ嵌合体嵌合比例３％～
５％，显著低于其他类型嵌合比例（犘＝０．０００；χ
２＝２３．５）。结论　纳入研究的样本中Ｘ染体较常染体嵌合比例更高；Ｘ染体低比例嵌合体在所有嵌合体中占比大，且可能会影响个体身高发育。【关键词】　Ｘ染体嵌合；嵌合体；嵌合比例；卵巢发育不全综合征【中图分类号】　Ｒ７１５．５  　【文献标识码】　
Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０２３．０２．００２ 通信作者：张孝乾，Ｅｍａｉｌ：Ｚｉｖ２０１９＠
１６３．ｃｏｍ基金项目：山东省医药卫生科技发展计划（２０２００２０８１３８３）犃狀犪犾狔狊犻狊狅犳狆犲狉犻狆犺犲狉犪犾犫犾狅狅犱犽犪狉狔狅狋狔狆犲犮犺犻犿犲狉犻狊犿犻狀３０１５犮犪狊犲狊狅犳犵
犲狀犲狋犻犮犮狅狌狀狊犲犾狅狉狊犣犺犪狀犵犡犻犪狅狇犻犪狀 ，犣犺犪狀犵犢犪狀狆犻狀犵
，犣犺狅狌犢狌狓犻犪，犠狌犢狌狊狌，犌狌犑犻狀犓犲狔犔犪犫狅狉犪狋狅狉狔狅犳犅犻狉狋犺犚犲犵狌犾犪狋犻狅狀犪狀犱犆狅狀狋狉狅犾犜犲犮犺狀狅犾狅犵狔狅犳犖犪狋犻狅狀犪犾犎犲犪犾狋犺犆
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，犑犻狀犪狀２５００００，犛犺犪狀犱狅狀犵，犆犺犻狀犪【犃犫狊狋狉犪犮狋】　犗犫犼
犲犮狋犻狏犲　Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｃｈｉｍｅｒｉｓｍｔｙｐｅｓａｎｄｃｈｉｍｅｒｉｓｍｒａｔｉｏｓｏｆｋａｒｙｏｔｙｐｅｓｆｒｏｍｃｏｕｎｓｅｌｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｐｅｒｉｐ
ｈｅｒａｌｂｌｏｏｄ，ａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ．犕犲狋犺狅犱狊　Ｗｅｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙａｎａｌｙｚｅｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｋａｒｙｏｔｙｐｅｓｆｒｏｍ３０１５ｇｅｎｅｔｉｃｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｄａｎａｌｙ
ｚｅｄｉｔｓｈｅｉｇｈｔ，ｗｅｉｇｈｔ，ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅａｎｄｆｅｒｔｉｌｉｔｙ．犚犲狊狌犾狋狊　Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ２７ｃａｓｅｓｏｆｃｈｉｍｅｒｉｓｍｉｎ３０１５ｓａｍｐｌｅｓ，ｗｉｔｈａｃｈｉｍｅｒｉｓｍｒａｔｉｏｏｆ０．９％．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ２１ｃａｓｅｓｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｃｈｉｍｅｒｉｓｍａｎｄ６ｃａｓｅｓｏｆｐｏｌｙｍｏｒｐ
染体多态性ｈｉｃｃｈｉｍｅｒｉｓｍ．Ａｍｏｎｇｐａｔｈｏｇ
ｅｎｉｃｃｈｉｍｅｒｉｓｍ，ｔｈｅｒｅｉｓ１９ｃａｓｅｓｏｆＸ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｃｈｉｍｅｒｉｓｍ，ｗｈｉｃｈｉｓｍｏｒｅｔｈａｎａｕｔｏｓｏｍａｌｃｈｉｍｅｒｉｓｍ．ＴｈｅＸｒｅｐｅａｔｃｈｉｍｅｒｉｓｍｗａｓｈｉｇ
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狑狅狉犱狊】　Ｘ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｃｈｉｍｅｒｉｓｍ；Ｃｈｉｍｅｒａ；Ｃｈｉｍｅｒｉｃｒａｔｉｏ；Ｏｖａｒｉａｎｈｙｐｏｐｌａｓｉａｓｙｎｄｒｏｍｅ  染体核型嵌合体是常见染体异常类型，约占染体异常的０．２％～
２．５％［１］。染体嵌合体发生机制复杂，并且嵌合体间染体嵌合比例存在差异性，这给临床诊断和带来很大的挑战性，因此探究染体嵌合类型
、嵌合比例与临床表型的关５
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系具有重要理论意义和临床价值。
染体嵌合体类型包含多态性染体嵌合体和致病性染体嵌合体［２］。多态性染体嵌合体包含多态性染体１ｑｈ＋、ｉｎｖ（９）（ｐ１２ｑ１３）、＋ｍａｒ和ｉｎｖ（１９）（ｐ１１ｑ１２）等类型，该类染体不具备临床致病性；致病性染体嵌合体包含异常染体ｉ（Ｘ）（ｑ１０），ｄｅｌ（５）（ｐ１５．２）等类型，该类染体具有临床致病性，但致病严重程度与嵌合类型及嵌合比例有关，具体嵌合类型、比例与表型的关系值得进一步研究［３］。本研究通过外周血细胞培养获得细
胞分裂中期Ｔ型淋巴细胞，经Ｇ显带技术分析染体核型，使用ＳＰＳＳ２２．０统计分析致病性染体嵌合类型、嵌合比例与临床表型的关系，以期为染体嵌合诊断和遗传咨询提供新的科学依据。
１　材料与方法
统计２０１７年１月至２０２０年６月期间在山东省妇幼保健院就诊接受外周血染体核型检查的个体，收集临床资料。排除标准：有免疫史以及骨髓移植史个体。外周血染体制片采用Ｇ显带（３２０条带）方法，核型分析使用ＬｅｉｃａＧＳＬ１２０全自动染体扫描系统。细胞计数要求：纯合个体计数２０个以上，嵌合型个体计数５０个以上。染体嵌合体诊断的标准：双线培养细胞均发现１个以上同一类型嵌合染体；嵌合染体总细胞数大于３个。嵌合比例为嵌合细胞数占计数细胞总数的百分数。统计数据使用ＳＰＳＳ．２２．０软件，嵌合比例聚类分析采取系统聚类的方法。本研究经过山东省妇幼保健院伦理委员会批准。具体研究流程见图１。
图１　本研究实验设计的流程图
２　结果
３０１５例遗传咨询者外周血核型中染体嵌合体２７例，占总体比例０．９％，其中，致病性染体嵌合体２１例，占所有样本的０．７％，多态性染体嵌合体６例，占所有样本的０．２％（见表１）。
表１　外周血染体核型嵌合体统计
核型数量（例）比例（％）
染体纯合体２９８８９９．１１
致病性染体嵌合体２１０．７０
多态性染体嵌合体６０．２０
总计３０１５１００．００
  在２１例致病性染体嵌合体中，包含１例常染体嵌合体，核型为４６，ＸＹ，ｄｅｌ（５）（ｐ１５．２）［１１］／４６，ＸＹ［４６］嵌合体，其余２０例为Ｘ染体嵌合体。Ｘ染体嵌合体包括核型为ＸＸＸ［２］／４５，Ｘ［４］／４６，ＸＸ［６４］个体１例，Ｘ染体丢失型个体１０例，核型为４５，Ｘ／４６，ＸＸ；４５，Ｘ／４６，Ｘ，ｉ（Ｘ）（ｑ１０）。Ｘ染体重复型个体共９例，核型为４７，ＸＸＸ／４６，ＸＸ及４８，ＸＸＸＸ／４６，ＸＸ（见表２、３）。核型４５，Ｘ［５１］／４６，Ｘ，ｉ（Ｘ）（ｑ１０）［８］和４５，Ｘ［５］／４６，ＸＸ［９０］个体表现出典型Ｔｕｒｎｅｒ综合征特点，身材矮小，原发性闭经，卵巢子宫发育异常，其余Ｘ染体嵌合体临床表型正常。
临床表型统计分析表明，Ｘ染体重复型嵌合体身高１６３．１～１６８．６ｃｍ，高于中国人平均身高；Ｘ染体缺失型个体身高１４９．７～１６４．９ｃｍ，低于中国人平均身高。Ｘ染体重复型嵌合体身高大于Ｘ染体丢失型嵌合体（犘＝０．０３２，见表４），体重、体重指数和月经周期比较无显著性差异。Ｘ染体嵌合体生育情况分析发现，１例４５，Ｘ［３］／４６，ＸＸ［６９］核型个体为不孕不育患者，１例４５，Ｘ［６］／４６，ＸＸ［９４］核型个体后代智力发育障碍，其余７例Ｘ嵌合体可自然受孕或人工辅助受孕（见表２）
利用ＳＰＳＳ．２２软件采用系统聚类分析法对嵌合体嵌合比例聚类分析发现，低于８％的Ｘ染体嵌合体聚类成，嵌合体比例为３％～５％（见表５），显著低于其他嵌合体体比例（犘＝０．０００；χ２＝２３．５）（见图２）。
３　讨论
生物体内几乎所有细胞的遗传物质是相同的，然而嵌合体体内存在两种不同染体核型。本研究
６
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表２　
２１例染致病性染体嵌合体临床特征描述Ｎｏ．核型性别身高（ｍｍ
）体重（ｋｇ
）月经周期
（ｄ）生殖器官异常生育情况
１４５，Ｘ［３］／４６，ＸＸ［６７］女１６０６０－无Ｐ１２４７，ＸＸＸ［４］／４６，ＸＸ［９８］女１６３５０２８无Ｐ１３４８，ＸＸＸＸ［２］／４６，ＸＸ［９８］女１６５５０３０无Ｐ１４４５
，Ｘ［６］／４６，ＸＸ［７４］女１６２６５２７无Ｐ１５４５，Ｘ［３］／４６，ＸＸ［１０７］女１６２６０３０无ＩＶＦ６４７，ＸＸＸ［４］／４６，ＸＸ［１０６］女１６７６３２７无－７４７，ＸＸＸ［３］／４６，ＸＸ［９９］女１６５５５－无－８４７，ＸＸＸ［３］／４６，ＸＸ［６０］女１６４６０３３无－９４５，Ｘ［５１］／４６，Ｘ，ｉ（Ｘ）（ｑ
１０）［８］女１５０４０－
子宫卵巢发育不良－１０４５，Ｘ［５］／４６，ＸＸ［９０］女１４２５２原发闭经子宫卵巢发育不良－
１１４５，Ｘ［３］／４６，ＸＸ［９７］女１６０６５４０无－１２４７
，ＸＸＸ［２］／４６，ＸＸ［７７］女１７２５４３０无－１３４５，Ｘ［３］／４６，ＸＸ［６９］女１６５６５３０无未生育１４４７，ＸＸＸ［２］／４６，ＸＸ［７８］女１６５
５２３０无ＩＶＦ１５４５，Ｘ［３］／４６，ＸＸ［６０］女１６０６０－无Ｐ１１６４７，ＸＸＸ［２］／４５，Ｘ［４］／４６，ＸＸ［６４］女１６２－－无－１７４７，ＸＸＸ［３］／４６，ＸＸ［９８］女－
－－无－１８４５
，Ｘ［６］／４６，ＸＸ［９４］女－－－无智力低下患儿１９４５，Ｘ［５］／４６，ＸＸ［９６］女－
－－正常未生育２０４５，Ｘ［４］／４６，ＸＸ［１０４］女－－－－－２１４６，ＸＹ，ｄｅｌ（５）（ｐ１５．２）［１１］／４６，ＸＹ［４６］男１１０１５－
无－
注：＂－＂未采集信息，Ｐ１代表正常生育一孩，ＩＶＦ代表试管生育。表３　
６例多态性染体嵌合体核型描述Ｎｏ．
核型Ｎｏ．
核型
２２４６，ＸＸ，１ｑｈ＋，ｉｎｖ（１９）（ｐ１１ｑ１２）［１７］／４６，ＸＸ，１ｑ
ｈ＋［３３］２５４６，ＸＸ，ｉｎｖ（１６）（ｐ１１．１ｑ１１．２）［１０］／４６，ＸＸ［５０］２３４７，ＸＸ，＋ｍａｒ［５５］／４６，ＸＸ［４６］２６４６，ＸＹ，ｉｎｖ（１２）（ｐ１１ｑ１３）［４５］／４６，ＸＹ［５］２４４６，ＸＹ，ｉｎｖ（１９）（ｐ１１ｑ１２）［１１］／４６，ＸＹ［４５］２７
４６，ＸＸ，ｉｎｖ（９）（ｐ１２ｑ
１３）［７５］／４６，ＸＸ［１０］表４　
Ｘ染体重复与Ｘ染体缺失个体身高、体重和ＢＭＩ比较指征
＋Ｘ
嵌合体（置信区间） Ｘ
嵌合体（置信区间）正常参考
犘
值身高（ｃｍ）１６５．６（１６３．１～１６８．６）１５８．５（１４９．７～１６４．９）１６１．３～１６５．７０．０３２体重（ｋｇ）５４．９（５０．３～５９．５）６２．０（４９．６～６６．７）５２．６～６３．４０．２０４ＢＭＩ
１８．３（１５．２～
２１．４）２３．６（１６．６～
２６．９）１８．５～
２３．９０．３９７
表５　
嵌合体嵌合比例分析嵌合类型数量（例）嵌合比例显著性（犘
值）Ｘ染体低比嵌合１９３％～５％其他嵌合体８９％～３３％合计２７－０．０００
发现受检者外周血型嵌合体发生率０．９％，这之前研究基本一致。目前为止，染体纯合个体中仅发现常染体１３号、１８号、２１号染体三体，以及Ｘ染体单体或三体可以存活；嵌合体中，发现７、８、９、１２、１４、１５、１６、１７、２０和２２染体三体以及７、１８和２１
染体单体均可存活，且此类嵌合体临床表型与嵌合染体类型和嵌合比例有关［４］。染体嵌
合体形成机制复杂，生殖母细胞减数分裂中初次
卵
图２　
嵌合体嵌合比例比较。低于８％的Ｘ染体嵌合体独立聚类，嵌合比例显著区别于其他类型嵌合体
７
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母细胞染体不分离，形成单体或三体细胞，异常染体细胞发生染体拯救易形成嵌合体；早期胚胎有丝分裂异常也会导致染体嵌合体形成，但发生嵌合的具体分子机制远未阐明［５］。之前已报道Ｘ染体嵌合体的典型临床表型，但并未集中分析嵌合体嵌合比例与临床特征的相关性，本研究分析表明Ｘ染体较常染体嵌合体多，并以低比例嵌合体居多。临床表现来看，虽然Ｘ染体重复嵌合体并未有临床表型，但Ｘ染体重复型嵌合体身高高于Ｘ染体缺失型个体，这表明低比例Ｘ染体缺失和重复存在身高发育的遗传效应。
Ｘ染体较常染体嵌合体多存在细胞遗传学基础。人类女性４６条染体中，Ｘ染体是唯一发生整条染体丢失或重复，细胞仍可存活的染体，Ｘ染体包含有１５５Ｍｂ碱基，所含基因数量约占整个人类基因组的５％［６］。ＭａｒｙＬｙｏｎ提出Ｘ染体剂量补偿效应的学说，即细胞仅有一条Ｘ染体处于活性状态，另一条染体多数基因表达沉默，形成巴氏小体［７］。已有研究发现Ｘ染体失活可引发Ｘ染体丢失及Ｘ嵌合体形成。Ｍａｔｓｕｕｒａ等发现，Ｘ染体失活有关的基因犅犝犅１犅（ＯＭＩＭ：６０２８６０）突变会引起纺锤体组装检测缺陷，导致有丝分裂细胞着丝粒提前分裂，引起Ｘ染体丢失［８］。Ｘ染体结构异常也会导致细胞有丝分裂过程中Ｘ染体丢失及嵌合体形成。ＣａｒｌＤｏｂｋｉｎ等研究发现，在１０６例犉犚犕基因全突变的脆Ｘ综合征产前诊断样本中存在５例胎儿出现４５，Ｘ／４６，ＸＸ嵌合现象，犉犚犕基因全突变与Ｘ染体丢失存在显著相关性，进一步的分子机制分析表明脆Ｘ综合症个体细胞有丝中期染体特殊结构易导致染体丢失［９］。综上所述，Ｘ染体增加或丢失可能与Ｘ染体选择性失活机制有关。
Ｘ染体重复染体核型为４７，ＸＸＸ或４８，ＸＸＸＸ，临床表现为超雌综合征，新生儿体重偏低，头围偏小，婴幼儿表现出语言发育迟缓，青春期发育提前［１０］。成年女性身高偏高，身体比例异常，形似“芭比娃娃”，部分女性表现出脑电图异常及运动协调障碍，智力发育异常。超雌综合征临床症状严重程度与Ｘ染体数量负相关。与标准型超雌综合征相比，本研究中Ｘ染体重复型嵌合体核型为４７，ＸＸＸ／４６，ＸＸ，４８，ＸＸＸＸ／４６，ＸＸ，该类个体身高偏高，体重指数较正常个体偏小，智力未表现出异常，月经周期、生殖器官子宫和卵巢发育正可通过体外辅助生殖完成生育过程。
细胞中Ｘ染体丢失的女性称作Ｔｕｒｎｅｒ综合征，染体核型为４５，Ｘ，该疾病在新生人中发病率为１／２０００～１／４０００，临床表现为先天性卵巢发育不全，原发性闭经，身材矮小，颈蹼等，成年后女性表现为不孕不育或反复流产［１１，１２］。本研究中嵌合比例低于８％的４５，Ｘ嵌合体，临床表现为身高偏矮，智力和生殖能力基本正常。这与之前国外ＳｏｐｈｉａＺａｃｈａｋｉ等报道的一致［１３］。值得注意的是，已有研究表明４５，Ｘ嵌合体症状严重程度与嵌合比例密切相关。Ｈｏｍｅｒ等人对法国１９９６年至２００６年间的７１例Ｘ染体非整倍体人回顾性分析发现，嵌合比例大于８％可导致４５，Ｘ／４６，ＸＸ嵌合体身材矮小，女性初潮时间提前，但促排卵激素、黄体生成素、雌二醇、抑制素Ｂ以及促甲状腺激素水平与正常个体没有差异。嵌合比例大于６％个体体重指数ＢＭＩ明显增加［１４］。４５，Ｘ／４６，ＸＸ嵌合体发生自然流产的概率与嵌合比例呈
正相关，部分４５，Ｘ／４６，ＸＸ低比例嵌合体表现出原发或继发闭经，卵巢早衰及子宫异常等临床症状［１５，１６］。
本研究中核型４５，Ｘ［５１］／４６，Ｘ，ｉ（Ｘ）（ｑ１０）个体表现出明显的Ｔｕｒｎｅｒ综合征症状，该个体３岁后接受过生长激素，仍表现为身材矮小，身高１５０ｃｍ，低于中国人平均身高；生殖器官发育异常，超声检查表明子宫偏小，未有月经，第二性征发育不良。在４５，Ｘ嵌合体细胞中易出现Ｘｉｑ等臂染体，且该类型染体伴有４５，Ｘ嵌合比例高，临床表现特征明显。因此，４５，Ｘ染体嵌合体中等臂染体Ｘｉｑ易导致典型Ｔｕｒｎｅｒ综合征。
本研究发现１例４６，ＸＹ，ｄｅｌ（５）（ｐ１５．２）［１１］／４６，ＸＹ［４６］个体，受检者４岁，身高１１０ｃｍ，体重１５ｋｇ，目前为止未见明显异常。据报道４６，ＸＹ，ｄｅｌ（５）（ｐ１５．２）纯合型个体表现Ｃｒｉ ｄｕ Ｃｈａｔ综合征，其中ｐ１５．２为关键功能区域与ｃｒｉ ｄｕ ｃｈａｔ综合征的表型变化有关，临床表现为单哭声、小头畸形、宽鼻梁、
８
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内眦赘皮、小颌畸形以及智力低下［１７］。本研究中此嵌合个体未发现临床表型异常，可能由于细胞中异常染体比例较低，遗传效应不显著。
本研究发现的Ｘ染体低比例嵌合体发生机制还不清楚。主流观点认为，Ｘ低比例嵌合体是胚胎早期Ｘ染体突变细胞系沿留下来［１８］。也有观点认为“Ｘ低比例嵌合由淋巴细胞Ｘ染体有丝分裂染体丢失或重复造成”［１９］。
本研究存在如下几点不足：本研究共纳入２７例嵌合体进行研究，样本数量相对有限；本研究嵌合体核型分析采用染体Ｇ显带技术，该技术存在准确性和灵敏度不高的缺点；本研究采用淋巴细胞体外培养的方法，该方法与体内淋巴细胞自然生长情况有差异，易造成嵌合假象。
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（收稿日期：２０２３ ０４ ０４）
编辑：姚红霞
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