3 d[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101182342A [43]公开日2008年5月21日
[21]申请号200710191269.2[22]申请日2007.12.07
[21]申请号200710191269.2
[71]申请人合肥学院
地址230022安徽省合肥市黄山路373号
[72]发明人朱仁发 [74]专利代理机构安徽合肥华信知识产权代理有限公司代理人余成俊
[51]Int.CI.C07H 13/04 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 4 页
[54]发明名称
1,2,3－O－三－乙酰基－5－脱氧－D－核糖的合
成方法
[57]摘要
本发明公开了一种1，2，3－O－三－乙酰基－
5－脱氧－D－核糖的合成方法，以D－核糖为起始
原料经甲苷化、丙叉化、酯化(一锅法)得到2，3－
O －异丙叉基－5－O－对甲苯磺酰基－D－呋喃甲苷，
经还原、水解、乙酰化得到目标产物1，2，3－O－
三－乙酰基－5－脱氧－D－核糖。合成工艺简便、
反应条件缓和、原料价廉易得、成本低、无环境污
染、总收率高，四步总收率达37.8％，比较适宜工
业生产，产物熔点：62～64℃。
200710191269.2权 利 要 求 书第1/2页    1.一种1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于以D-核糖为起始原料经甲苷化、丙叉化、酯化得到中间体(I)2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，中间体(I)经碘化纳或碘化钾碘代反应得到中间体(II)无油状物2，3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷，中间体(II)经催化氢化得到产物中间体(III)2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲基糖苷，最后水解、乙酰化得到目标产物1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
2.根据权利要求1所述的1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于依次进行下列步骤：
(1)、将D-核糖与无水甲醇或乙醇、丙酮的混合液用浓硫酸调节至pH3～4，30℃搅拌反应至结束，TLC过程控制(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝9∶1)；用吡啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，抽滤，再回收甲醇或乙醇、丙酮至干，加入对甲苯磺酰氯酯化，反应得到中间体(I)；
(2)、将中间体(I)用丁酮加热溶解，加入碘化钠或碘化钾加热回流至原料消失，TLC过程控制(乙酸乙酯∶
石油醚60～90℃＝1∶1)，滤除无机盐，回收溶剂至干，并在二氯甲烷、水中分配，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗涤有机相，用无水硫酸钠或镁干燥，回收溶剂得中间体(I I)；
(3)、中间体(II)用甲醇与三乙胺溶解，通氢气进行氢化至不吸收氢气为止，将反应液静置，吸取上清液，再用无水甲醇洗涤催化剂2～3次，合并甲醇液，回收溶剂至干，用二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥得中间体(III)2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷；
(4)、中间体(III)加入水中，用乙酸或盐酸调节pH3-4，在强酸型阳离子树脂存在的条件下，于50～60℃水解，反应结束后，用碳酸氢钠调节溶液pH值至6～7，蒸干水分，向反应产物中加入无水吡啶或三乙胺溶解，加乙酸酐室温搅拌反应至反应结束，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取分离、用甲醇结晶得到白固体1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
3.根据权利要求2所述的1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于：
(1)、将D-核糖与3～8倍量的甲醇或乙醇、3-8倍量丙酮的混合液用浓硫酸
200710191269.2权 利 要 求 书 第2/2页调节至pH3～4，搅拌，反应至结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝9∶1)；用吡啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，过滤，再回收甲醇或乙醇、丙酮至干，加入1.1～1.2倍量摩尔比对甲苯磺酰氯酯化，室温搅拌24h，将反应液倒入冰水中剧烈搅拌，析晶、抽滤水洗涤、50℃干燥得白固体，2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷；
(2)、将2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷用2-3倍量体积的2-丁酮加热溶解，加入3倍量摩尔比碘化钠或碘化钾加热回流进行碘代反应，至反应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，将反应液冷却，过滤去无机盐，减压回收溶剂，在二氯甲烷、水中分配，水层用二氯甲烷洗涤，合并有机层，水洗，干燥得到2，3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷；
(3)、2，3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷经过5～10倍量甲醇与0.5～1倍量三乙胺溶解，通氢气进行氢化还原至反应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，用二氯甲烷萃取分离得到2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷；
(4)、2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷加入5～8倍量水，用乙酸或盐酸调节pH3-4，并加入30％～50％体积比强酸型阳离子树脂催化，于50～60℃条件下水解，反应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，用碳酸氢钠调节溶液pH值至6～7，蒸干水分，向反应产物中加入0.5～1倍量无水吡啶溶解，加入3-4倍量摩尔比乙酸酐室温搅拌反应过夜，室温反应12h 以上，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠或碳酸钠溶液，5％稀盐酸、水洗涤、干燥、回收溶剂，再加入甲醇冷冻、析晶、抽滤、水洗、干燥得得到白固体1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
200710191269.2说 明 书第1/4页1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，特别涉及一种广谱、高效、低毒抗肿瘤药物，如5′-脱氧-5氟尿嘧啶核苷、5′-脱氧-5氟胞嘧啶核苷、5′-脱氧胸苷、5′-脱氧腺苷、卡培他滨等5′-脱氧核苷类药物的重要中间体制备方法，具体说是1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法。
背景技术
1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖是合成核苷类药物的重要中间体，目前该中间体的合成方法是以肌苷为原料与醋酐反应制备的(王成举、汤东林，专利公开号：CN200710019873.7，熔点66～67℃)。由于用碘/咪唑/三苯基膦体系使肌苷核糖5位羟基取代，成本较高，且乙酰化断键温度较高，副产物较多，难以结晶。
发明内容
本发明的目的是提供一种1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，以D-核糖起始原料，依次经甲苷化、丙叉化、酯化(一锅法)、还原、水解、乙酰化得到1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖，副产物少，工艺简单，反应条件温和，易于控制，产品得率与纯度高。
本发明的技术方案如下：
一种1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于以D-核糖为起始原料经甲苷化、丙叉化、酯化得到中间体(I)2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，中间体(I)经碘化纳或碘化钾碘代反应得到中间体(II)无油状物2，3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷，中间体(II)经催化氢化得到产物中间体(III)2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲基糖苷，最后水解、乙酰化得到目标产物1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。    所述的1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于依次进行下列步骤：
(1)、将D-核糖与无水甲醇或乙醇、丙酮的混合液用浓硫酸调节至pH3～4，30
200710191269.2说 明 书 第2/4页℃搅拌反应至结束，T L C过程控制(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝9∶1)；用吡啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，抽滤，再回收甲醇或乙醇、丙酮至干，加入对甲苯磺酰氯酯化，反应得到中间体(I)；
(2)、将中间体(I)用丁酮加热溶解，加入碘化钠或碘化钾加热回流至原料消失，T L C过程控制(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，滤除无机盐，回收溶剂至干，并在二氯甲烷、水中分配，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗涤有机相，用无水硫酸钠或镁干燥，回收溶剂得中间体(II)；
(3)、中间体(II)用甲醇与三乙胺溶解，通氢气进行氢化至不吸收氢气为止，将反应液静置，吸取上清液，再用无水甲醇洗涤催化剂2～3次，合并甲醇液，回收溶剂至干，用二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥得中间
体(III)2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷；
(4)、中间体(III)加入水中，用乙酸或盐酸调节pH3-4，在强酸型阳离子树脂存在的条件下，于50～60℃水解，反应结束后，用碳酸氢钠调节溶液pH值至6～7，蒸干水分，向反应产物中加入无水吡啶或三乙胺溶解，加乙酸酐室温搅拌反应至反应结束，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取分离、用甲醇结晶得到白固体1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。
所述的1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于更具体的步骤为：
(1)、将D-核糖与3～8倍量的甲醇或乙醇、3-8倍量丙酮的混合液用浓硫酸调节至p H3～4，搅拌，反应至结束，T L C检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝9∶1)；用吡啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，过滤，再回收甲醇或乙醇、丙酮至干，加入1.1～1.2倍量摩尔比对甲苯磺酰氯酯化，室温搅拌24h，将反应液倒入冰水中剧烈搅拌，析晶、抽滤水洗涤、50℃干燥得白固体，2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷；
(2)、将2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷用2-3倍量体积的2-丁酮加热溶解，加入3倍量摩尔比碘化钠或碘化钾加热回流进行碘代反应，至反应结束，T L C检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，将反应液冷却，过滤去无机盐，减压回收溶剂，在二氯甲烷、水中分配，水层用二氯甲烷洗涤，合并有机层，水洗，干燥得到2，3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃

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