SCN2A 基因突变致癫痫三例
吴文娟　唐洪侠　李宝广　张　静　胡进通　李爱霞　孙素真
【摘要】　目的　探讨SCN2A 基因不同位点突变致癫痫的临床特点。方法　收集河北省儿童医院神经内科2019年1月-2019年12月收治的SCN2A 基因突变阳性致癫痫患儿资料，并进行临床分析。结果　共收集3例SCN2A 基因突变阳性致癫痫患儿，突变类型均为杂合突变。例1 患儿生后2d 起病，发作形式为阵挛发作、局灶性发作，诊断为良性家族性新生儿婴儿癫痫；突变基因型c.2426A>G（p.K809R），为家族遗传性突变，使用丙戊酸、托吡酯胶囊、钠后发作控制。例2 患儿生后30h 起病，发作形式为局灶性发作，痉挛发作，诊断为婴儿游走性部分性癫痫，婴儿痉挛，发育性癫痫性脑病；突变基因型c.4391C>T(p.T1464I)，为自发突变，使用托吡酯及ACTH 后发作逐渐减停。例3患儿1岁3月龄起病，发作形式为强直发作，诊断为全面性癫痫伴热性惊厥附加征；突变基因型c.1711C> T(p.R571C)，遗传自父亲，未使用抗癫痫药物。结论　本组病例提示SCN2A 基因应作为婴幼儿期良性癫痫、癫痫性脑病、智力、运动发育落后、孤独症等疾病的候选筛查基因之一。
【关键词】　SCN2A 基因；良性家族性新生儿婴儿癫痫；癫痫性脑病。
中图分类号：R742.1  　文献标识码：A  　文章编号：1006-351X（2020）09-0534-06Clinical analysis of 3 cases with epilepsy caused by SCN2A gene mutation
Wu Wenjuan, Tang Hongxia, Li Baoguang, Zhang Jing, Hu Jintong, Li Aixia, Sun Suzhen. Department of Neurology, the Children's Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050031,China Correspondingauthor:SunSuzhen,Email:*********************
[Abstract]　Objective  To investigate the clinical characteristics of epilepsy caused by mutations in different
sites of SCN2A gene. Methods  Clinical analysis was carried out on 3 children with epilepsy caused by SCN2A gene mutation admitted to department of neurology, hebei children's hospital from January 2019 to December 2019. Result  3 children with SCN2A gene mutation were collected in this study, all of which were heterozygous.Case 1 ,Two days after birth, the onset of clonic seizures, focal seizures, the diagnosis of benign familial neonatal infant epilepsy；The mutant genotype is c.2426A>G, Which is a familial genetic mutation, the seizures was controlled after the use of valproic acid,TPM and Phenobarbital .Case 2, the onset occurred 30 hours after birth, and the seizure forms were focal seizure and spasms. The diagnosis was Migrating Partial Seizures of Infancy,MPSI, infantile spasms and developmental epileptic encephalopathy.The mutant genotype c.4391C>T(p.t1464i) is a spontaneous mutation, the seizure is gradually controlled by TPM and ACTH.Case 3, the onset occurred on 1 year and 3 months old, The diagnosis was generalized epilepsy with febrile seizure plus.
The mutant genotype is c.1711C> 571 c), inherited from his father, the antiepileptic drugs is not on use. Conclusion  This group of cases suggests that SCN2A gene should be one of the candidate screening genes for benign epilepsy, epileptic encephalopathy, intelligence, motor retardation, autism and other symptoms in infants.
[Key words]　SCN2A gene;Benign familial neonatal infant epilepsy; Epileptic encephalopathy
·论　著·
基金项目：河北省医学科学研究课题计划（20190788）作者单位：050031 石家庄，河北省儿童医院神经内科通信作者：孙素真，Email:*********************
癫痫是一种慢性脑部疾病，其总人患病率约为6.38‰[1]，是小儿神经系统最常见的疾病之一。钠离子通道基因突变在癫痫的遗传性病因中尤为常见[2]。丹麦的一项研究[3-4]表明：活产儿SCN2A 基因突变率约为1/78608，约1%癫痫性脑病可归因于
SCN2A 基因变异。SCN2A 基因可导致多种癫痫综合征[5]。现就本科收治的3例SCN2A 基因突变阳性致癫痫患儿进行分析，以期探讨SCN2A 基因突变致癫痫的临床特点。
资料和方法
1.研究对象
对2019年1月至2019年12月在本科确诊的SCN2A 基因突变阳性致癫痫3例患儿，收集其本人
及家族成员基本人口资料、临床表现、影像学检查、视频脑电图、基因检测、遗传代谢筛查（血、尿）等资料进行分析、随访并建立档案。
纳入标准:①所有患儿及其家系癫痫诊断符合2017年国际抗癫痫联盟提出的癫痫分类诊断标准[6]；
② SCN2A基因突变阳性为符合2015ACMG标准中致病性突变[7]；③本文所涉及患儿监护人均签署知晓同意书，本研究通过河北省儿童医院伦理委员会审批。
排除标准：①存在宫内感染病史或围产期脑损伤病史；②存在明确的中枢神经系统感染；③血尿代谢筛查提示代谢病；④存在免疫性疾病。
2.基因检测（新一代高通量测序+Sanger测序验证）
采集患儿及其家庭提成员各2ml外周血外送第三方公司（迈基诺医学检验所）行基因检测，采用靶向捕获二代测序技术对先证者进行全外显子基因突变筛查，发现可疑致病基因位点后对先证者及其家庭成员外周血行Sanger测序验证。采用swissmodel 软件生成蛋白预测模型。
临床资料
例1　男性患儿，末次随访年龄2岁1月，G2P2，孕足月顺产，生后48h出现抽搐发作，表现为：①全面性阵挛发作，持续约1~2min缓解；②单侧肢体阵挛发作，持续约数秒钟至2min不等，发作约10~20次·d-1。加用丙戊酸钠口服液（赛诺菲，AHG0105），剂量为36mg·kg-1·d-1，仍有抽搐发作，生后33d开始给予托吡酯胶囊（波多黎各，JGZU900）8.5mg·kg-1·d-1冲击，至生后38d 托吡酯胶囊减量为6mg·kg-1·d-1，仍有抽搐发作，加用钠针（上海上药新亚药业，190503）20mg·kg-1·d-1，后序贯5mg·kg-1·d-1，抽搐发作停止。目前患儿仍口服丙戊酸钠口服液及托吡酯胶囊。患儿母亲幼时曾有抽搐发作，生后第4天起病，抽搐发作表现为全面性阵挛发作，持续约1min左右缓解，未予特殊，10d缓解。目前智力、运动发育均正常。先证者哥哥于生后50d开始出现抽搐发作，表现为单侧肢体阵挛性发作，持续约数秒钟缓解。患儿及其母亲、哥哥查体均未见明显异常。
实验室检测：血常规及血生化正常。同型半胱氨酸正常，甲状腺功能正常。脑脊液结果正常。
视频脑电图结果正常。
头颅MRI未见明显异常。
基因结果示：SCN2A基因突变：c.2426A>G （p.K809R）。蛋白预测结果：有害。（swissmodel软件生成三维蛋白预测模型）
诊断：癫痫，阵挛发作，局灶性发作，良性家族性新生儿婴儿癫痫（（benign familial neonatal-infantile epilepsy,BFNIE），SCN2A基因突变相关性癫痫。
末次随访年龄2岁1个月，患儿无抽搐发作，发育同正常同龄儿。
图A　例1患儿突变基因型c.2426A>G
A
女性癫痫患者 男性非受累者
先证者
男性癫痫患者
图B　例1患儿家系图谱
B 图C　例1患儿野生基因型蛋白预测模型
图D　例1患儿突变基因型c.2426A>G（p.K809R）蛋白预测模型
C
D 例2　男性患儿，末次随访年龄1岁2月。患儿为G1P1，孕足月顺产。患儿生后30h即出现抽搐发作，表现为强直发作，持续约数10s缓解，发作
约20～30次·d-1。给予口服左乙拉西坦口服液（优时比，20190207）1.4ml·d-1（38mg·kg-1·d-1），仍有抽搐发作。1月5 d视频脑电图示：监测到清醒期1次发作，患儿表现为强直发作，同期EEG：右侧半球起始低波幅棘波节律性发放→波幅渐高，频率渐慢→扩散至全导→游走至右侧半球结束，全程约50s。此后加用托吡酯胶囊（波多黎各，JGZU900）2 mg·kg-1·d-1，发作逐渐减少。1月10 d时无肉眼可见抽搐发作。8月1 d复查脑电图示：睡眠期高度失律，监测到睡眠期多次孤立痉挛发作。给予ACTH（上海上药第一生化药业，2019062100）泵点（1U·kg-1·d-1×14d+2U·kg-1·d-1·x14d），9月3 d复查脑电图示：睡眠期高度失律，监测到睡眠中1次成串癫痫样痉挛发作。1岁2月复查脑电图正常，无抽搐发作，存在智力、运动发育落后，竖头不稳。查体：意识清楚，反应灵敏，追声、追物差，无注视，全身皮肤未见异常，四肢肌力正常，肌张力正常，腱反射在正常存在，病理征阴性，竖头不稳。
实验室检测：血常规及血生化正常。同型半胱氨酸正常，甲状腺功能正常。
42 d时头颅MRI示：双侧侧脑室体后部增宽、显尖，双额颞脑外间隙稍宽，胼胝体薄。6月24 d 复查头颅MRI示：髓鞘化延迟明显，胼胝体变薄，双侧脑室增宽，双额颞顶脑外间隙增宽。大脑脑实质量少。
基因检查提示SCN2A呈杂合突变，等位基因突变位点为c.4391C>T(p.T1464I)，swissmodel软件生成三
维蛋白预测模型，同时应用蛋白功能预测软件REVEL(rare exome variant ensemble learner)，预测结果：有害。
诊断：癫痫，局灶性发作，痉挛发作，婴儿游走性部分性癫痫(migrating partial seizures of infancy,MPSI)，婴儿痉挛，发育性癫痫性脑病(developmental and epileptic encephalopathy,DEE)，SCN2A基因突变相关性癫痫。
目前随访患儿1岁2月，无抽搐发作，目前竖头不稳，智力低下。
E F
G H
图E~H　例2患儿1月5 d时视频脑电图：监测到清醒期1次发作，右侧半球起始低波幅棘波节律性发放→波幅渐高，频率渐慢→扩散至全导
→游走至左侧半球结束，全程约50s。
I J K
图I　例2患儿42d时头颅MRI结果：双侧侧脑室体后部增宽、显尖，双额颞脑外间隙稍宽，胼胝体薄（T
3 d
2
加权像，T2WI）。图J、K: 例2患儿6月24 d时头颅MRI结果：髓鞘化延迟明显，胼胝体变薄，双侧脑室增宽，双额颞顶脑外间隙增宽。大脑脑实质量少。（T2加权像，T2WI）
L
M
图L　例2患儿基因结果：突变型c.4391C>T(p.T1464I)；图M：野生型。
蛋白预测模型：
N O
图N　例2患儿野生基因型蛋白预测模型，图O例2患儿突变基因
型c.4391C>T(p.T1464I)蛋白预测模型
例3　男性患儿，末次随访年龄3岁5个月。G2P2，孕足月顺产，患儿1岁2个月时发热39.0℃时抽搐发作1次，表现为全面强直发作，持续约3min 左右缓解。2岁3月时主因腹泻、呕吐、发热3d，抽搐3次入院。
患儿入院前5天开始腹泻，大便4~6次·d-1，黄糊样便，无黏血丝，呕吐为非喷射性，呕吐物为胃内容物，未见咖啡物质及胆汁。入院前2天前出现1过性高热，体温39.7℃，给予退热药物后降至正常，体温未再上升。之后2d内出现抽搐发作3次，均表现为全面强直发作，持续约1~3min缓解。缓解后意识逐渐转清，未遗留肢体活动障碍，精神反应欠佳，食欲差，尿量偏少。患儿目前运动、语言发育与同龄儿相当。患儿哥哥幼时存在抽搐发作病史，患儿姑姑幼时存在癫痫病史，具体不详。哥哥既往6个月到4岁期间诊断癫痫，口服拉莫三嗪片、片（具体不详），无抽搐发作后减停，现已停服3年。
实验室检测：血常规及血生化正常。同型半胱氨酸正常，甲状腺功能正常。
头颅MRI示：胼胝体压部异常信号，考虑胼胝体压部可逆性病变临床正常轻微的脑炎/脑病（mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion，MERS）。
视频脑电图：监测到清醒期1次右侧后头部起始局灶继发全面性发作。
基因检查提示SCN2A呈杂合突变，等位基因突变位点为c.1711C> T(p.R571 C)。swissmodel软件生成三维蛋白预测模型，同时应用蛋白功能预测软件REVEL(rare exome variant ensemble learner)，预测结果：有害。
诊断：全面性癫痫伴热性惊厥附加征(generalized epilepsy with febrile seizure plus,GEFS+)
末次随访年龄3岁5个月，患儿无抽搐发作，智力、运动发育正常。
P Q
图P　例3患儿病初头颅磁共振结果: 胼胝体压部异常信号，考虑MERS。图Q：例3患儿10d后头颅MRI后恢复正常
R
S
图R　例3患儿SCN2A基因突变型c.1711C> T(p.R571 C) 图S：例3
患儿SCN2A 基因野生型
T U 图T　例3患儿野生基因型蛋白预测模型，图U例3患儿突变基因型c.1711C> T(p.R571 C)蛋白预测模型
女性非受累者
女性癫痫患者
男性癫痫患者先证者男性热性惊厥患者男性携带者
男性非受累者
V
图5　例3患儿家系图谱
讨 论
SCN2A基因位于2q24.3，编码电压门控钠离子通道NaV1.2，多表达于发育中的脑及朗飞节和轴突起始段。在兴奋性神经元动作电位的形成及传播中及神经元塑形过程中起重要作用[8-9]。SCN2A基因的表达开始于妊娠早期，表达高峰在出生前后，之后逐渐降低。高峰表达过后NaV1.2功能可能被SCN8A编码的NaV1.6取代，产生动作电位能力减弱，仍保留对动作电位的增强作用[10]。SCN2A基因突变可导致BFNIE [11]，DEE（大田原综合征[12]，MPSI [13]，婴儿痉挛症[14]，Dravet综合征[15]），发作性共济失调，精神分裂症，孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)，伴或不伴癫痫的智力低下等多种临床表型。
BFNIE是首个被报道[11]的SCN2A突变临床表型，多在3个月内起病，50%在1月内起病，2岁后症状缓解（无长期后遗症状）。钠离子通道阻滞剂尤其是苯妥英钠对BFNIE的癫痫发作通常有效。通常有阳性
家族史。本研究例1先证者在生后48h内起病，表现为阵挛性发作，局灶性发作，其母亲及哥哥分别在生后4 d及50 d出现癫痫发作，持续约10d缓解。该家系符合良性家族性新生儿婴儿癫痫诊断。该家系成员均在加用丙戊酸钠后发作减停。提示丙戊酸钠可能对SCN2A所致BFNIE有效，当然这也可能是该家系BFNIE癫痫发作自身特点。以新生儿癫痫起病的SCN2A所致表型还包括新生儿癫痫伴晚发性发作性共济失调。Schwarz等[16]报道该临床表型前期表现通常类似BFNIE，多于10个月～14岁之间出现发作性共济失调。相对BFNIS组，约2/3会出现抗癫痫药抵抗现象，发作性共济失调效果差，但50%对乙酰唑胺有效。该家系先证者母亲及患儿哥哥均无共济失调出现，不支持该综合征诊断，但仍应随访先证者今后有无共济失调出现。BFINE 的癫痫发作一般易于控制，一般钠离子通道阻滞剂有效，有时不予也可自行缓解[3]。
本研究例2患儿生后30h起病，初期表现为MPSI，加用托吡酯胶囊后后发作开始减少，1个月10 d后无肉眼可见发作。2个月10 d复查脑电图示可见成串痉挛发作,8个月1 d及9个月3 d复查脑电图均可见睡眠期高度失律及多次痉挛发作，提示转化为婴儿痉挛，经ACTH28 d，1岁2个月复查脑电图正常。符合SCN2A基因突变所致DEE诊断。该型通常在新生儿期以难治性癫痫起病，20%~40%约在生后3个月后起病。Wolff 等[3]根据起病年龄将DEE分为2组（起病年龄在3个月内或个3月后）。这两种类型对钠离子通道阻滞剂反应不同，前者较好，后者较差；但预后均差，可有多种并发症。上述报道指出可能有效的药物为钠离子通道阻滞剂或苯妥英钠，对于钠离子通道阻滞剂无效或加重者，利多卡因、托吡酯、
ACTH也报道有效。另有生酮饮食也可能有疗效[13]。本例患儿的特点为初期表现为MPSI，加用左乙拉西坦无效，经托吡酯，肉眼可见发作做停止。之后出现行脑电图监测可见痉挛发作、高度失律，经ACTH，1岁2个月脑电图正常。本病例提示SCN2A变异在同一个体亦可表现出多种表型，托吡酯及ACTH可能有效，另外其所致难治性癫痫亦有自愈可能。患儿头颅MRI 显示脑实质量明显减少，且患儿仍有较严重的发育障碍。进一步提示SCN2A不仅仅影响动作电位的产生和传导，在神经元的发育塑形过程中亦有重要作用。
例3患儿先证者首次发作为热性惊厥，第二次发作为发热、腹泻后抽搐发作。其家系有多个成员有惊厥病史，符合GEFS+诊断。该患儿头颅MRI可见MERS，经恢复正常。考虑与低钠血症有关，也可能与其SCN2A基因突变相关。该病例不仅提示SCN2A基因突

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