紫杉醇⾼分⼦前药
紫杉醇⾼分⼦前药
摘要: 紫杉醇是⼀种⾮常有⽤的药物且应⽤⾮常之⼴。其具有极⾼的开发利⽤价值，是继阿霉素和顺铂之后，⽬前世界上最好的抗癌药物。紫杉醇前体药物很好地解决了紫杉醇⽔溶性差的问题，可避免辅助溶剂聚氧⼄烯蓖⿇油(Cremophor EL)的毒性问题，因此，临床使⽤⽆需抗过敏预处理。其在药代、药效及毒副反应⽅⾯具有明显优势，临床应⽤前景良好。本⽂将对其历史、抗癌机理，以及紫杉醇前体药物的研发及其临床应⽤进展。
关键词：紫杉醇作⽤机制研究前体药物
近年来，⼴谱抗肿瘤药物紫杉醇及其前体药物的研究开发⼀直是作为研究的热点。紫杉醇前药作⽤机制独特，对很多耐药瘤株均有效，20世纪90年代起紫杉醇制剂在全球包括美国、中国等在内的近40个国家和地区先后上市。
1紫杉醇前药研究历史
紫杉醇前药主要⽤于卵巢癌和乳腺癌，其对肺癌、结肠直肠癌、⿊⾊素瘤、头颈部癌、淋巴瘤及脑瘤也有⼀定疗效。有关紫杉醇前体药物开发主要在于改善其⽔溶性，克服紫杉醇⽔中溶解度低的问题，同时
降低药物毒性和提⾼抗肿瘤活性也是研究的⽬标之⼀。
1.1紫杉醇概述
紫杉醇于1967 年为美国北卡罗莱纳州三⾓研究所发现，其英⽂名为Taxol。它来源于红⾖杉科植物红⾖杉的⼲燥根、枝叶以及树⽪。其外观为⽩⾊结晶体粉末。⽆臭，⽆味。微溶于⽔，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。它的分⼦式为C47H51NO14，分⼦量853.92，结构式如下图：
紫杉醇的化学名称为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-
酮-4，10-⼆⼄酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]。同其它抗癌药物⼀样，紫杉醇在使⽤时也会出现过敏反应与副作⽤。过敏反应轻微症状为⾯潮红、⽪肤反应、⼼率略快、⾎压
稍降，严重反应为⾎压低、⾎管神经性⽔肿、呼吸困难、全⾝寻⿇疹等。副作⽤有指趾⿇⽊、⼀过性⼼动过速和低⾎压、关节和肌⾁疼痛、消化道反应、轻度脱发以及胆红素、碱性磷酸酶、⾕草转氨酶升⾼等。
1.2紫杉醇的作⽤机理
1.2.1细胞有丝分裂中微管的作⽤
在有丝分裂过程中染⾊体被拉向两极是受两种⼒的作⽤:⼀种是动粒微管去装配产⽣的拉⼒，另⼀种是极微管的聚合产⽣的推⼒。根据所使⽤的⼒，有丝分裂的后期可分为两个阶段∶后期A 和后期B。在后期A，染⾊体运动的⼒主要是由动粒微管的去装配产⽣的，此时的染⾊体运动称为向极运动。在后期B，染⾊体运动的⼒主要是由极微管的聚合产⽣的，此时的运动称为染⾊体极分离运动。
1.2.2紫杉醇对微管的作⽤
紫杉醇对微管的结合具有依赖性和可逆性，尤其结合到N-端微管蛋⽩的β-亚单位上，这⼀作⽤降低了聚合所需的微管蛋⽩的浓度，使动态平衡向着微管装配的⽅向移动，增加聚合的速率与产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且⽐不⽤紫杉醇时正常形成的微管屈回性约⼤10 倍。
2前药的研究重点
2.1增溶
紫杉醇的增溶研究主要⽬的还是在于改善紫杉醇的⽔溶性，通过寻新的增溶系统或增溶⽅法，制备不含Cremophor EL的静脉注射剂。针对紫杉醇构效关系的多项研究结果表明，紫杉醇分⼦结构上引进⽔溶性基团或⼩分⼦⽔溶性化合物，可改变紫杉醇⽔溶性，但其稳定性下降，易分解。如图1：
2.2降低毒性和提⾼活性
紫杉醇前体药物开发需要解决的不仅仅是单纯的⽔溶性问题，还需要减少毒性和提⾼抗肿瘤活性(图2)：
3前药开发
3.1紫杉醇-CMDex
针对紫杉醇C2’-OH的前药开发，如采⽤氨基酸将C2’-OH与羧甲基右旋糖酐(CMDex)交联形成紫杉醇前体药物，即紫杉醇-CMDex，可降低结肠癌细胞对药物的耐受性。
3.2 PEG-紫杉醇
PEG-紫杉醇在紫杉醇前药开发中较为成功。紫杉醇前体药物分⼦中引⼊PEG可显著增强其亲⽔性。Ryu等研制的PEG-紫杉醇⽔解迅速，⽔溶性达400 mg／mL，在⼤⿏体内快速转变为紫杉醇的半衰期(t1/2)为0．94～42．7分，抗肿瘤研究显⽰， PEG-紫杉醇能明显抑制⼈肺癌细胞、卵巢癌细胞、结肠癌细胞及⿊⾊素瘤细胞的⽣长。同时，对⼩⿏肺部⿊⾊素瘤显⽰出较紫杉醇强的抑瘤作⽤。
3.3⼆⼗⼆碳六烯酸紫杉醇(DHA-PTX)
紫杉醇前药⼆⼗⼆碳六烯酸紫杉醇(DHA-PTX)安全性好。共纳⼊24例实体瘤患者的I期临床研究设5个DHA—PTX剂量组，前均不做抗过敏预处理。结果提⽰，DHA-PTX的MTD为1100 mg／m2，较传统紫杉醇⾼出6倍之多。DHA-PTX的剂量限制性毒性主要为⾻髓毒性，神经毒性显著低于传统紫杉醇制剂；尚未见过敏反应。DHA-PTX联合给药的II期临床研究中，晚期且
既往失败的肿瘤患者接受DHA-PTX不同剂量并联合卡铂，54疗程。结果显⽰，中位肿瘤进展时间为6⽉，研究未见过敏反应发⽣。
3.47-(2，3’- ⼆羟丙酰氧基)紫杉醇
针对紫杉醇C7-OH的前药开发，将⼆羟丙侧链取代C7-OH制成7-(2，3’-⼆羟丙酰氧基)紫杉醇前药，其呈缓释和pH依赖性⽔解特征，⽔溶性增加50倍。
3.5聚合物胶束型前药
其他紫杉醇前药尚有聚合物胶束型前药，该类药物中两亲嵌段共聚物胶束给药系统具有亲⽔性外壳，可使载药胶束躲避⼈体⽹状内⽪系统的识别，实现在⾎液中的长循环。另外，胶束的⼩粒径(⼀般⼩于200 nm)对肿瘤组织具有被动靶向作⽤。该类药物同时具有前体药物及聚合物胶束剂型的优点。
3.6多聚⾕氨酸盐紫杉醇(paclitaxel polyglumex， Xyomx，CT-2103)
将紫杉醇侧链C2'-OH与聚⾕氨酸的羧基反应⽣成酯键，即可得到Xyotax。临床前研究表明， Xyotax能被肿瘤⾎管优先捕获，使更多剂量的化疗药进⼊肿瘤组织，相对较少进⼊正常组织，因此其可能⽐现有化疗药物更有效且严重毒副作⽤更少。
3.7紫杉肽
将紫杉醇分⼦侧链C2'-OH与聚⼆肽的羧基发⽣酯化反应，得到分⼦量为20 000～50 000的紫杉肽。临床前研究结果表明：①紫杉肽在⽔中的溶解度为紫杉醇的500倍；②同剂量药效学指标优于泰素；③毒性明显低于泰素；④紫杉肽的药⼀时曲线下⾯积0U0约为泰素的5倍；⑤同位素标记跟踪实验表明，紫杉肽在肿瘤中的分布远远超过泰素。
4结束
紫杉醇前体药物具有⽆需抗过敏预处理、静脉滴注时间短、MTD较⾼、疗效好和毒性较低等特点，较好地解决了紫杉醇⽔溶性差和辅助溶剂Cremophor EL的毒性问题。其市场潜⼒巨⼤，将成为泰素最⼤的竞争药物之⼀。相信随着多种前体药物临床研究的不断深⼊，紫杉醇的临床应⽤前景良好。
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