真实世界研究、GCP和风险最小化
药物安全性研究分为3个阶段：实验室毒性试验（toxicity　tools　in　laboratory）、临床试验（clinical　trial）和上市后临床研究（clinical　study）。
药物实验室毒性试验实质是对人体安全性风险的预测。1969年世界卫生组织颁布急毒、长毒和三致试验规范，不久又提出GCP要求，此后30年中从肝、肾毒性到眼睛、皮肤毒性，从心血管研究毒性到神经、呼吸、内分泌系统毒性以及免疫毒性、遗传毒性等，形成了整套毒性试验方法、技术和规范。近10年来又从整体动物试验向体外试验转化，从器官组织水平向分子基因水平深化。实验室毒性试验日臻优化，全面。大量化学物质在毒性试验中被淘汰，避免了许多不安全新物质上人体临床试验的盲目性。现平均每100个有生物活性意义的新物质，只有一个能通过系列毒性试验达到可申报人体临床试验。但是，虽然诸多规范成熟毒性试验结果与人体不良反应相关性强，可也有不少相关性弱。如过敏反应，动物不过敏却常常人体会过敏。目前药审中心受理1个生物技术药物，在一期临床试验时明确呈现剂量依赖性室性心律失常。而在动物试验中，特别是之后进行的3个月猕猴试验中都不出相关异常，说明室性心律不齐，即使是灵长类动物毒性试验结果与人体临床相关性仍差。这是以动物体毒性作为人体不良反应风
险预测，先天存在的局限性。毕竟动物是动物，人是人。更有许多人体不良反应如头晕、忧郁、恶心、夜尿、失眠等尚无法进行动物试验预测。总之，一个药物的人体不良反应归根结底还得由人体临床揭示确认。
人体临床试验为了科学揭示药物有效性，必须按规范标准进行。正是这种标准状态临床决定了临床试验揭示药物安全性风险的局限性，主要以发现与药物剂量相关的A类不良反应为主。这类不良反应率高，但少有死亡风险。
临床试验对受试者有纳入标准。一般选择成年人，且只患对应有效性验证单一疾病。儿童、老人、孕妇、哺乳期妇女以及体弱多病者，病情危重和有并发症者等，都排除在外。自然就不可能揭示药物在这些人中的不良反应。也由于临床试验病例数量有限，所以难以发现“偶见”、“罕见”和“非常罕见”不良反应，包括与剂量无关的B类不良反应，如过敏反应。B类不良反应发生率低但往往情况严重。也由于临床试验时间有限，极不可能揭示用药时间长于试验时间才发生不良反应，包括用药后长期潜伏才显现的C类不良反应。又由于临床试验用药，一般现在只能使用被试验药物，所以该药与其他成百上千种药物联合，使用被试药物，所以该药与其他成百上千种药物联合，合并使用会发生什么安全性风险，也就不得而知。
因此对一个药物不良反应的全面认识，只能有赖于上市后“真实世界”临床研究来揭示。再者，从伦理出发，不可进行有意伤害人体的实验性研究。故对于伤害人体的不良反应，只能而对真实世界临床，采用外干预的观察性研究来捕捉揭示药物再现实临床中自然发生的不良反应。
reaction研究药物不良反应是药物自身毒性。如何让通过对真实世界临床观察研究理清：①一个药物在各种现实情况下对人体各组织、系统可发生的不良反应种类；②各个不良反应流行程度即发生率；③各个不良反应发生的相关因素，发生人特诊；④与哪些药物不宜联合使用，不能合并使用；⑤可以和哪些药物联合使用，合并使用，等等。
面对复杂的真实世界人用药，揭示药物的这些自身属性成为现实科学命题，从20世纪60，70年代起，在探索研究真实世界药物人效应过程中，“药物流行性病学”作为临床药理学和流行病学的结合物，渐成体系。1989年Brain　Strom主编的《药物流行病学》问世，标志这一学科基本形成。
开始的真实世界研究，主要是就某药物再现实临床中被监测到有人体伤害信号，即不良作用（adverse　drug　effect　），采用药物流行病学分析方法，予以辨证是否属于该药的不良
反应（adverse　drug　reaction）。为此，在研究中首先得排除药物质量与不合理，是否属其他联合使用药物的不良反应。在此基础上采用“规则化因果关联评价”，若关联明确则可确定此不良作用系统系该药的不良反应。复杂时，就得用“病例对照研究”辨证。这是从已出现的不良作用，反推之前病人用药等情况，经对照分析出比值比（odd　ratio）明确因果关联度，作出判断。如PPA（苯丙醇胺）与妇女颅内出血问题，从1969年到1991年美国FDA收到22个服用含PPA药物发生颅内出血不良作用数据。此外从1979年到1989年文献中报导的另有30例。就此，FDA与耶鲁大学克南教授合作，花了1年多时间设计了病例对照研究方案，1994年底起在6个洲43家医院启动，到1999年7月结束，入围中风病例702个，配比对照1　376例。经计算妇女服用含PPA药与中风分关联比值比是1．54，服用含PPA抑食剂的妇女脑出血更要高出16倍多。而PPA在中仅是缓解鼻塞而已，据此，美国FDA于2000年作出了禁止含PPA药的决定。这种就监测信息进行病例对照研究分析，可作出是否为某药不良反应的判断。但由于缺乏分母，不能明确发生率。而且在反推回顾时，受过去资料质量缺陷影响，易发生偏倚。
近10年来，国际创新药企业在新药上市后即主动采用药物流行病学前瞻性队列研究方法，开展真实世界临床不良反应监测研究。对开展研究的医疗机构，凡用某新药的病人全部从用药
开始就纳入监测。发现有不良反应信号时可通过巢式病例对照研究等方法分析辨认，并出发生的相关因素。这种队列研究既可揭示样本量内发生的各种不良反应，又可计算其发生率，同时出相关人特诊，为风险管理提供依据，中药注射剂主要是住院病人使用，要达到基本揭示本品种不良反应谱的目的，也可采用此法。参照国际上处方药医院集中监测（intensive　hospital　monitoring），以医院或病房科室为单位，设定统一起始时间，每个使用所监测的某中药注射剂产品的病人，从该药使用开始即列为研究对象。按照对真实世界不干预的观察性研究原则，根据其自然病案，由专人定责详细整理填写全部用药记录和病人有关情况，按研究设计要求收集所需资料。当发生不良作用时，则要填写另外设计的专卡。若某种不良作用只在使用被监测药物的病人中反复出现（一般>10%），而产品质量合格，给药合理，则说明其与此药物本身相关，属于该药的不良反应。此外，也可以使用时间程序上，判断用药后常会发现，停药后就消失的不良作用结果与此药物相关度高，属此药不良反应。但对被偶尔发现的严重不良作用，则需要嵌入分析性研究（巢式病例对照研究等），确认是否属于该药的不良反应。为保证医院集中监测的真实性，方案设计中对参与医院数及其地域分布要符合代表性要求。集中监测的时间，要保证入围监测病例数符合设计分析要求。如为揭示发生率为1/1万的不良反应，入围监测用药病例数应不少于3万。对病例资料要求，
在设计时既要考虑是真实世界状况下可以收集的，又要避免因考虑不周带来的缺失，包括要为深入研究危险因素提供相关基础信息。例如一些中药注射剂产品严重不良反应，主要是Ｂ类过敏反应，方案设计中可考虑对过敏反应病人留取血样，以便寻致敏遗传因素，开展分子药物流行病学研究。此外方案设计中还要努力避免偏倚，特别是选择性偏倚，控制混杂。在监测实施阶段信息收集要保持准确性，可靠性，防止信息偏倚。为此，须制定监测质量控制规定，有专人复查和核查，最大限度地保证资料的真实性，完整性。使最终形成的研究样本符合真实世界样本的要求。
通过“真实世界样本”来反映真实世界总体，是真实世界研究的核心要求。为此从研究方案样本设计到实际得到的样本记录能否达到真实世界样本要求，以及样本量是否达到反映总体的设计要求，就成为真实世界研究的关键。除了学术上的科学设计，实际监测中的观察与记录细节都直接影响研究的最终质量。由此产生了GPP（good　pharmacoepidemiology　practice）即《药物流行病学研究规范》。最初由国际药物流行病学学会于1996年制定。最新的2009年版是在2004年版的基础上修订的。美国FDA也在2005年颁布GPP指南。GPP对采用药物流行病学研究药物上市后真实世界临床的安全性风险，从方案制定，责任体系，人员设施要求以及实施中的数据收集、管理、审核和分析研究到形成的报告内容、信息发布、
不良反应报告、归档管理都明确了具体要求。我们在开展药物流行病研究中也应遵循这些规范要求，保证研究质量。

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