收稿日期：２０２０－１０－２１
作者简介：郭　艳（１９７９—），女，山东蓬莱人，经济学学士，烟台生产力促进中心（烟台市科技情报研究所），助理研究员。过渡金属Ｐｄ催化的Ｃ－Ｈ键活化研究进展
郭　艳，杨锦锦，贾挺挺
（烟台生产力促进中心，山东烟台　２６４００３）
摘要：过渡金属催化的Ｃ－Ｈ键活化是构建Ｃ－Ｃ和Ｃ－Ｘ键（Ｘ为目标功能化基团，如Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、卤素等）直接有效的方式，这为化学合成提供了更多选择性。在众多过渡金属催化剂中，钯催化反应条件相对温和，具有良好的立体选择性和区域选择性。因此，借助计算化
学进一步了解钯催化的Ｃ－
Ｈ活化反应的机理具有重要意义。本文综述了在计算化学领域，钯催化的Ｃ－Ｈ活化反应的研究进展。关键词：钯催化；Ｃ－Ｈ键活化；选择性；计算化学
中图分类号：Ｏ６４３．３６；Ｏ６１４．８２３    　文献标识码：Ａ    文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）０２－００８２－０７
ＴｒａｎｓｉｔｉｏｎＭｅｔａｌＰｄ－ＣａｔａｌｙｚｅｄＣ－ＨＢｏｎｄＡｃｔｉｖａｔｉｏｎＲｅａｃｔｉｏｎ
ＧｕｏＹａｎ，ＹａｎｇＪｉｎｊｉｎ，ＪｉａＴｉｎｇｔｉｎｇ
（ＹａｎｔａｉＰｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙＰｒｏｍｏｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒ，Ｙａｎｔａｉ　２６４００３，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＴｒａｎｓｉｔｉｏｎｍｅｔａｌｃａｔａｌｙｚｅｄＣ－Ｈｂｏｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｓａｒｅｓｅａｒｃｈｈｏｔｓｐｏｔｉｎｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｔｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ＩｔｉｓａｄｉｒｅｃｔａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｗａｙｔｏｃｏｎｓｔｒｕｃｔＣ－ＣａｎｄＣ－Ｘｂｏｎｄｓ（Ｘｉｓｔｈｅｔａｒｇｅｔｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐ，ｓｕｃｈａｓＯ，Ｎ，Ｓ，Ｂ，ｈａｌｏｇｅｎｓ）．Ｉｔｃａｎｐｒｏｖｉｄｅｍｏｒｅｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒｃｈｅｍｉｃａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ＭｏｓｔＣ－Ｈｂｏｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｍａｉｎｌｙｄｅｐｅｎｄｓｏｎｎｏｂｌｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｍｅｔａｌｓ，ａｎｄｔｈｅｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＣ－Ｈｂｏｎｄｓｈａｓｂｅｅｎｔｈｅｆｏｃｕｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｏｆｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｅｘａｍｐｌｅｓｉｎｒｅｌａｔｅｄｌｉｔｅｒ
ａｔｕｒｅｓ
，ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｓｔｕｄｉｅｓｏｆＰｄ－ｃａｔａｌｙｚｅｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅＣ－Ｈｂｏｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐａｌｌａｄｉｕｍｃａｔａｌｙｓｉｓ；Ｃ－Ｈｂｏｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎ；ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ；Ｃ－Ｃｂｏｎｄｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ；Ｃ－Ｘｂｏｎｄｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ
１　引言过渡金属催化剂具有抗毒性、热稳定性和使用寿命长等优点，过渡金属催化反应已成为高效、高选择性形成新键不可或
缺的工具
［１－１０］。如果任何分子的Ｃ－Ｈ键都可以转换成Ｃ－Ｘ键，其中Ｘ是目标功能化基团（如Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、卤素等），这会对
化学合成以及所涉及的反应路径提供更多的选择和可能
性［
３－４］。过渡金属催化芳烃或烷烃的区域选择性是构建化合物的重要方法，Ｃ－Ｈ键活化具有出的官能团兼容性和原子
经济性［
５］，近年来这类反应引起了广泛关注。由于钯催化具有良好的立体选择性和区域选择性，并且反
应条件相对温和，因此钯催化的反应类型较多［６］。钯配合物以
三种氧化态Ｐ
ｄ（０），Ｐｄ（ＩＩ）和Ｐｄ（ＩＶ）存在，其中钯（ＩＩ）配合物在有机钯化学中尤为重要［７］，因为它们的亲电性和溶解性易于
储存和处理在常用的有机溶剂中。为了进一步了解钯催化的Ｃ
－Ｈ活化反应的机理和立体选择性的原因，借助计算化学了解在整个催化循环中特定步骤的结构和能量，阐明分子结构、性
质、机理和选择性有着重要意义［
８－１２］。因此，本文对钯催化的Ｃ－Ｈ活化反应并结合所涉及计算化学中的相关内容的研究进
行简要概述。２　碳－碳键构建反应２．１　芳基化反应Ｂｅｎｚａｉ等［１３］发现Ｐｄ（ＯＡｃ）２与ＫＯＡｃ体系在ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ－二甲基乙酰胺）中形成碱相关的催化剂，可以实现Ｃ－Ｈ键芳基化并应用于咪唑类药物。在无膦的Ｐｄ（ＯＡｃ）２催化剂存在下，芳基溴化物在咪唑基团的Ｃ５位置高效偶联（方案２－１）。该反应具有很高的区域选择性，仅在咪唑基团的Ｃ５位发生，并且不需要膦配体，也无需专门的处理来去除膦残基。在这些条件下，仅发生Ｃ－Ｈ键芳基化反应，而不会影响基于咪唑的药物的
化学结构完整性。
方案２－１钯催化咪唑基Ｃ５位Ｃ－Ｈ芳基化
Ｓｃｈｅｍｅ２－１Ｐａｌｌａｄｉｕｍ－ｃａｔａｌｙｚｅｄＣ－ＨａｒｙｌａｔｉｏｎａｔＣ５ｏｆｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ
  Ａｃｋｅｒｍａｎｎ等［１４］报道了以ＴＡＭ为导向基团的丙氨酸和苯丙氨酸衍生物的芳基化反应（方案２－２）。反应范围广泛，可在该方法中有效地用于碘化芳烃，以提供芳基化产物。此外，当将具有肽键等位性的ＴＡＭ基团用作肽的内部时，芳基化选择性地发生在ＴＡＭ导向基团旁边的氨基酸残基上。因此，ＴＡＭ
基团可以位于肽链的末端或内部位置，从而以可编程的方式允许一级和二级β－Ｃ－Ｈ键活化。该方法为生物学相关肽样靶
标的后期功能化提供了新的机会。
方案２－２ＴＡＭ导向的β－Ｃ－Ｈ芳基化
Ｓｃｈｅｍｅ２－２ＴＡＭ－ｄｉｒｅｃｔｅｄβ－Ｃ－Ｈａｒｙｌａｔｉｏｎ
  Ｙｕ
等［１５］利用配体开发了对映体选择性的Ｃ－Ｈ活化／游离羧酸芳基化（方案２－３）。他们设计了一种新型的Ｎ－乙酰
基保护的氨基乙胺二齿手性配体，并将其用于Ｐｄ催化的二甲基底物（如２－氨基异丁酸衍生物与芳基碘）的不对称脱对称。二氨基配体允许有效的手性转移，为芳基化的α－氨基酸提供具有良好对映选择性的手性中心（即对映选择性最高达８
６％）
。方案２－３对映选择性配体使β－Ｃ－Ｈ芳基化
Ｓｃｈｅｍｅ２－３Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｉｇａｎｄｃａｕｓｅｄβ－Ｃ－Ｈａｒｙ
ｌａｔｉｏｎ
  Ｈｏｕｋ等［１６］提出了活化亚甲基上的Ｃ－Ｈ键比芳烃上的Ｃ－Ｈ键更难，但手性的乙酰基保护的氨基乙基喹啉（ＡＰＡＱ）配体可以活化β亚甲基Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ键，并实现了９６：４的高对映选择性。ＡＰＡＱ配体在辅助Ｃ－Ｈ键去质子化时会耦合Ｐｄ（ＩＩ）中心形成六元螯合物。Ｂ
ｅｒｔｒａｎｄ等［１７］提出手性乙酰基保护的氨基烷基喹啉（ＡＰＡＱ）配体可提供高活性和对映选择性的钯催
化剂，用于亚甲基Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ键的芳基化（方案２－４），并研究
了这些增强特性的原因。在协同金属化去质子化活化之前，赋
予化学等效的亚甲基Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ键之间选择性的关键因素是
ＡＰＡＱ
配体与底物之间存在的协同非共价相互作用。方案２－４ＡＰＡＱ－Ｐｄ络合物催化位于羰基β位的Ｃ－Ｈ键的对映选择性芳基化
Ｓｃｈｅｍｅ２－４ＡＰＡＱ－ＰｄｃｏｍｐｌｅｘｃａｔａｌｙｚｅｓｔｈｅｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＣ－Ｈｂｏｎｄａｔｔｈｅβｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃａｒｂｏｎｙｌｇｒｏｕｐ
  在上述配体活化Ｃ－
Ｈ键的推动下，Ｊａｎａ，Ｂａｉｒｙ和Ｄａｓ［１８］开发了另一种配体促进的二芳基化方案，用于合成不对称的α－氨基酸衍生物（方案２－５）。当在不存在配体的情况下进行反应时，观察到单和二芳基化产物的混合物。因此，实现了对第一芳基化反应的配体筛选。１，１０－邻菲咯啉（Ｌ１）被确定为最佳配体，单／双取代比为５∶２，该比例可以用取代的碘代芳烃进
一步提高，仅在４－Ｃｌ、４－ＣＦ３或２，４－二氟－取代的碘代芳烃的情况下获得单芳基化产物。进行了第二次γ－Ｃ－Ｈ芳基化的另一种配体筛选，在这种情况下，在稍高的温度下使用不同的基于喹啉的配体（Ｌ２），以在两步后以中等的总产率产生不对
称的二芳基化产物。
方案２－５不对称二芳基缬氨酸衍生物的合成
Ｓｃｈｅｍｅ２－５Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｕｎｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌｄｉ－ａｒｙｌｖａｌｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
２．２　烯化反应Ｙｕ等［１９］通过实验和计算工作，设计了较灵活的２－（２－（甲基氨基）乙氧基）苯甲腈定向官能团可用于辅助苯甲酰胺完成间位烯化反应（方案２－
６），收率高达９８％，区域选择性可以达到９
２％。与之前报道的间位Ｃ－Ｈ活化不同，之前的定向官能团在特定位置有空间庞大的基团，不易于翻转，而此定向官
能团却非常灵活。单体钯与双阴离子Ｎ－乙酰甘氨酸配体耦
合，计算研究表明此机理有利于对位选择性Ｃ－Ｈ
活化。方案２－６钯催化苯甲酸的间位Ｃ－Ｈ的烯化反应
Ｓｃｈｅｍｅ２－６Ｐａｌｌａｄｉｕｍ－ｃａｔａｌｙｚｅｄａｌｋｙｌａｔｉｏｎｏｆｍｅｔａ－Ｃ－Ｈｏｆｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ
  动力学研究表明加入单一Ｎ保护的氨基酸配体（ＭＰＡＡ）可以使反应速率提高４倍，计算结果表明ＭＰＡＡ稳定了Ｃ－Ｈ活化之前的Ｐｄ－Ａｇ异二聚体的构型并降低了Ｐｄ与腈配位的能垒（方案２－
７）。在没有ＭＰＡＡ配体的情况下，速率决定步骤是在在Ｃ－Ｈ活化步骤之前形成中间体的过程，但ＭＰＡＡ配体可以促进中间体Ｂ的形成，
因而速率决定过渡状态会改变。
方案２－７ＭＰＡＡ稳定Ｐｄ－Ａｇ二聚体复合物
Ｓｃｈｅｍｅ２－７ＭＰＡＡｓｔａｂｉｌｉｚｅｄＰｄ－Ａｇｄｉｍｅｒｃｏｍｐｌｅｘ
  Ｍａｉｔｉ等［２０］报道了钯与烯烃和烯基碘化物催化的直接脂族γ－Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ烯基化反应（方案２－８）。通过使用１０ｍｏｌ％的Ｐｄ（ＯＡｃ）２，二当量的Ａｇ２ＣＯ３和ＮａＨＣＯ３在１，４－二恶烷的溶剂中作为催化系统，使得羧酰胺与丙烯酸乙酯的反应可以得到所需的烯基化产物，但产率较低。在该反应中，各种引导基团例如８－氨基喹啉（ＡＱ），Ｎ，Ｎ－和Ｎ，Ｏ－二齿引导的配合物，在它们之中，仅８－氨基喹啉被发现是最有效的，其余的导向基团在相同的反应条件下是不反应的。有趣的是，２－吡啶基甲胺基团与Ａ
Ｑ类似，在相同的反应方案条件下也显示出相似的结果。在此反应条件下，通过将４
，４０－二叔丁基－２，２０－联吡啶（ＤＴＢＤ）与银盐和Ｎａ２ＣＯ３组合使用可观察到产物的收率增加，Ｎａ２ＣＯ３可作为Ｐ
ｄ催化的有效促进剂，使用８－氨基喹啉作为导向基团，使未活化的γ－Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ键与丙烯酸酯发生烯
基化反应。使用这些有效的方案从多种丙烯酸酯合成烯化羧酰胺可得到令人满意的收率和选择性。使用这种方法，包括环己基和异冰片基在内的各种丙烯酸酯在γ位也具有良好的耐受性，
以提供良好的产物收率。
方案２－８钯催化的γ－Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ烯基化反应
Ｓｃｈｅｍｅ２－８Ｐａｌｌａｄｉｕｍｃａｔａｌｙｚｅｄｄｉｒｅｃｔａｌｉｐｈａｔｉｃγ－Ｃ（ｓｐ３）－Ｈａｌｋｅｎｙｌａｔｉｏｎ
  Ｘｉｅ
等［２１］通过Ｐｄ催化的Ｎ－芳基吲哚的对映选择性Ｃ－Ｈ烯化反应，可以直接构建Ｎ－Ｃ轴向手性（方案２－９）。他们已经阐明了手性氨基酸在区域和立体控制中作为助催化剂的关键作用，随时可用的手性氨基酸是区域选择性Ｃ－Ｈ裂解和Ｎ－Ｃ手性轴排他性立体控制的基础。该反应表现出对宽范围的芳基吲哚和烯烃的良好耐受性，所述芳基吲哚和烯烃包括各种极化的不饱和烯烃，４－硝基苯乙烯甚至内部烯烃。此外，该产品的多样化和简单转换证明了该方法的实用性和综合价值。
方案２－９通过Ｐｄ催化的选择性的Ｃ－Ｈ烯化反应获得Ｎ－Ｃ轴向手性联芳基骨架
reaction研究Ｓｃｈｅｍｅ２－９ＡｃｃｅｓｓｔｏＮ－ＣａｘｉａｌｌｙｃｈｉｒａｌｂｉａｒｙｌｓｃａｆｆｏｌｄｓｖｉａＰｄ－ｃａｔａｌｙｔｅｄａｔｒｏｐｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅＣ－Ｈｏｌｅｆｉｎａｔｉｏｎ
２．３　羰基化反应
Ｗａｎｇ等［２２］开发了在１ａｔｍＣＯ的条件下钯催化的烷基化
芳基三氟甲磺酸酯或溴化物的Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ羰基化反应，其中不
需要任何导向基团或氧化剂（方案２－
１０）。通过研究发现在芳基环的间位上带有吸电子基团的芳基三氟甲磺酸酯，包括酰
胺、酮、和酯，显示出对该转化反应的高反应性；相比之下，带有
给电子基团的芳基三氟甲磺酸酯的产率相对较低，这与通过协
同金属化－去质子化（ＣＭＤ）机制进行Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ键的裂解的提议是一致的。该反应的实质是适当的ＮＨＣ配体与钯的结合，以促进五元环钯中间体的形成。机理研究表明，将ＣＯ迁移插入两个五元环钯络合物中，可能是这一转变的关键步骤。该方法为便捷构建茚满酮核提供了有效的解决方案，茚满酮核是
在许多天然产物中普遍存在的有价值的合成子和药效团。方案２－１０Ｐｄ（０）催化Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ键的羰基化反应
Ｓｃｈｅｍｅ２－１０Ｐｄ（０）－ｃａｔａｌｙｚｅｄｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏｎｏｆＣ（ｓｐ３）－Ｈｂｏｎｄ
  Ｘｕ等［２３］开发出一种通过Ｃ－Ｈ活化和Ｃ－Ｎ键活化的新型Ｐｄ／Ｃｕ共催化的羰基化环化反应（方案２－１１），用于化学合成有用的杂环。发现在邻位吲哚基－Ｎ，Ｎ－二甲基芳基胺上的Ｎ，Ｎ－二甲基胺基团在此Ｃ－Ｈ羰基化环化反应中既是导向基团又是反应性组分。此外，首先在改良的反应条件下证明了二芳基甲胺的独特的Ｃ－Ｈ氧化／羰基内酯化，可以轻松地用于一步合成具有Ｎ
，Ｏ－缩酮骨架的多取代邻苯二甲酸酯。机理研究表明，Ｐｄ／Ｃｕ催化的Ｃ－Ｈ氧化／羰基内酯化是通过Ｃｕ催化
的Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ氧化和Ｐｄ催化的Ｃ（ｓｐ２）－Ｈ键的羰基氧化的
顺序反应体系进行的。
方案２－１１叔胺导向的钯／铜共催化Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ键活化
Ｓｃｈｅｍｅ２－１１ＴｅｒｔｉａｒｙａｍｉｎｅｄｉｒｅｃｔｅｄＰｄ／ＣｕｃｏｃａｔａｌｙｚｅｄＣ（ｓｐ３）－Ｈｂｏｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
３　碳－杂键构建反应
Ｍｈａｓｋｅ等［２４］报道了喹唑啉酮环首次被用作Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ活
化的导向基团。近端的Ｃ－γ
（ｓｐ３）－Ｈ键已通过钯催化的乙酰氧基化反应被氧化（方案３－１）。但是，在该反应中未观察到Ｃ
（ｓｐ２）－Ｈ乙酰氧基化产物，并且不存在作为助溶剂的乙酸酐
的情况下，乙氧基化产物的产率极高。该方案的优点是不存在
乙酸酐作为助溶剂，因为乙酸酐通常用于这种乙氧基化反应；
并且当这种Ｃ－γ
（ｓｐ３）－Ｈ活化的简便方案用于游离喹唑啉酮的Ｎ－Ｈ时不会产生产物。喹唑啉酮上的官能团不同可以提供新的喹唑啉酮衍生物，证明了碱控制的单选择性乙酰氧基化在Ｃ－Ｈ活化中至关重要。他们给出了Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ活化的可能机理如方案３－２。首先喹唑啉酮的亚胺氮与Ｐｄ（ＯＡｃ）２配位形成螯合物，并活化Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ键得到Ａ；将ＰＩＤＡ（二乙酰氧基碘苯）氧化剂用于Ａ形成Ｂ中间体；最后通过还原性消除形成Ｃ－Ｏ键得到乙酰氧基化产物。在机理途径的最后一步中，发生了分子从金属中心的消除或受到外部乙酸根离子的ＳＮ２攻
击。
方案３－２喹唑啉酮环定向的Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ活化的机理
Ｓｃｈｅｍｅ３－２ＰｌａｕｓｉｂｌｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＰｄｃａｔａｌｙｚｅｄＣ（ｓｐ３）－Ｈｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎｕｓｉｎｇｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｏｎｅｒｉｎｇ
  Ｚｈａｎｇ等［２５］描述了使用二齿螯合助剂钯催化的进行分子间直接胺化反应，由未活化的亚甲基Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ键与偶氮二甲酸形成Ｃ－Ｎ键作为新的氨基来源（方案３－３）。使用０．２ｍｍｏｌ的２－（吡啶－２－基）异丙基（ＰＩＰ）作为二齿配体与２当量的偶氮二甲酸二异丙酯（ＤＩＡＤ）和催化量的Ｐｄ（ＯＡｃ）２反应，反应条件是在１
１０ｏＣ氩气氛围下在１，２－二氯乙烷中催化２４ｈ，得到胺化产物的收率为６５％。在该反应中，通过使用叔戊基
羟基作为溶剂，产率明显提高。进一步筛选了一系列氧化剂和
添加剂，发现Ｏ２作为Ｃ
－Ｈ胺化反应的清洁绿氧化剂，可显著提高收率，最高可达８７％
。
方案３－３钯催化未活化的亚甲基Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ键与偶氮二甲酸酯的分子间直接胺化
Ｓｃｈｅｍｅ３－３ＰａｌｌａｄｉｕｍｃａｔａｌｙｓｅｄｄｉｒｅｃｔｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒａｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｕｎａｃｔｉｖａｔｅｄｍｅｔｈｙｌｅｎｅＣ（ｓｐ３）Ｈｂｏｎｄｓｗｉｔｈａｚｏｄｉｆｏｒｍａｔｅｓ
  Ｙｕ小组［２６］探索了恶唑啉的非对映选择性Ｃ－Ｈ碘化反应（方案３－４）。结果表明用４－ｔ－Ｂｕ取代的恶唑啉非常有效，而４－ｉ－Ｐｒ－取代的恶唑啉则缺乏反应性和立体选择性，恶唑啉环上取代基的微小变化却很大的改变了产率和立体选择性。
另外，探究了其反应机理和非对映选择性的原因发现，在Ｃ－Ｈ活化之前，４－ｉ－Ｐｒ取代的和４－ｔ－Ｂｕ取代的恶唑啉涉及不同
的催化剂静息状态。
方案３－４恶唑啉的非对映选择性Ｃ－Ｈ碘化
Ｓｃｈｅｍｅ３－４ＤｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅＣ－Ｈｉｏｄｉｎａｔｉｏｎｏｆｏｘａｚｏｌｉｎｅ
  Ｒａｏ等［２７］将未活化的Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ键直接转换为Ｃ－Ｘ（Ｘ＝
卤素）键是通过在室温下具有良好的官能团耐受性的钯催化实现的（方案３－５）。与取代反应合并后，新形成的Ｃ－Ｘ键可以转变为各种Ｃ－Ｏ、Ｃ－Ｓ、Ｃ－Ｃ和Ｃ－Ｎ键。初步的机理研究表明，溶
剂对于Ｃ－Ｈ活化至关重要，并且Ｃ－Ｈ活化步骤参与了限速步骤。可以将分离的Ｐｄ（ＩＩ）中间体转化为卤化产物，并保留构象，这表明从Ｐｄ（ＩＶ）协同还原还原形成Ｃ－Ｘ键是有利
的。总之，当在室温下用Ｎ－卤代琥珀酰亚胺（ＮＸＳ）处理时，含有α－叔碳原子中心的酰胺底物的β－Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ键也可以在
ＡｃＯＨ中氯化、溴化和碘化。通过类似的策略，Ｂｅｓｓｅｔ小组［２８］开
发了Ｐｄ催化的邻苯二甲酰亚胺和ＰｉｖＯＨ的脂肪酸衍生物的β
－Ｃ（ｓｐ３）－Ｈ三氟甲基硫醇化。

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