Aza-Diels-Alder反应合成四氢喹啉的研究进展
黄洁琼;吕志锋
【摘 要】四氢喹啉类化合物具有广泛的生物活性，并且也是一类重要的染料中间体。综述了近几年由N-芳基亚胺与亲双烯体经aza-Diels-Alder反应合成四氢喹啉的反应，以及由羰基化合物、胺和烯醇醚“一锅法”合成四氢喹啉的进展。分析比较了路易斯酸催化、阳离子自由基催化、其他酸催化合成等不同合成方法的优缺点。由羰基化合物、胺和烯醇醚“一锅法”构建四氢喹啉骨架更加简便，具有广阔的发展前景。%Tetrahydroquinoline derivatives have a wide range of biological activities, and are also a kind of important dye intermediates. The reactions for the synthesis of tetrahydroquinoline derivatives by aza-Diels-Alder reactions between N-arylimines and dienophiles were reviewed. New developments in the “one-pot” synthesis of tetrahydroquinoline derivatives from the carbonyl compounds, amines, and enol ethers were also reviewed. Different synthetic methods, including Lewis acid catalysis, cation radical catalysis, and other acid catalysis were compared and discussed. Forming tetrahydroquinoline skeletons by “one-pot” synthesis from the carbonyl compounds, amines, and enol ethers is easier, and has broad prospects for development.
【期刊名称】《广州化工》
【年(卷),期】2015(000)021
【总页数】5页(P5-9)
【关键词】四氢喹啉;aza-Diels-Alder反应;环加成反应
【作 者】黄洁琼;吕志锋
【作者单位】苏州大学药学院，江苏 苏州 215123;江苏省建筑科学研究院有限公司，江苏 南京 210008
【正文语种】中 文
【中图分类】O625.6
四氢喹啉和四氢异喹啉广泛存在于自然界，有很广泛的生物活性。具有抑制血管舒张、抗心律失常和抗肿瘤等活性，各种各样单取代或多取代的四氢喹啉常用来作为药用试剂。除了药
用功效外，四氢喹啉衍生物也是有用的杀虫剂，抗氧化剂及防腐剂，也是更具特的染料中间体。
在众多的构建四氢喹啉环的方法中，N－芳基亚胺与亲双烯体之间进行的aza－Diels－Alder 反应是常用的方法。同时，aza－Diels－Alder 反应也是构建其它含氮六元杂环化合物和天然产物合成强有力的工具。另外，分子内的aza－Diels－Alder 反应为立体选择性的合成四氢喹啉提供了许多可能。
此类反应一般情况下常用不同的路易斯酸来催化，需要催化量的路易斯酸来捕获反应物和产物中的氮原子。但路易斯酸不易得，价格昂贵，不能重复利用。更重要的是有些路易斯酸会被底物胺或形成中间体亚胺产生的水分解或活性降低，不能用来一步催化醛、胺、烯醇醚的偶联。而且许多亚胺易水解，不稳定，不易纯化。所以制备分离纯化亚胺，然后与烯醇醚偶合，对整个反应不理想。因此，由羰基化合物，胺和烯醇醚“一锅法”合成四氢喹啉的简便方法更是化学家的兴趣所在。
文献报道的aza－Diels－Alder 反应常用不同催化剂催化，如路易斯酸BF3·Et2O、InCl3、Yb(OTf)3、Sc(OTf)3 等。本文对以不同催化剂催化N－芳基亚胺与亲双烯体之间经行的aza
－Diels－Alder 反应，及由羰基化合物、胺和烯醇醚“一锅法”即原位形成亚胺进一步aza－Diels－Alder 反应合成四氢喹啉等方面近几年的进展进行综述。
1 路易斯酸催化
1.1 InCl3 催化［1］
无水InCl3 能有效催化亚胺与3，4－二氢－2H－吡喃和茚发生aza－Diels－Alder 反应，得到吡喃［3，2－c］喹啉、茚［2，1－c］喹啉。产率中等，syn/anti 异构体比例接近于1∶1。
Scheme 1
Scheme 2
1.2 BF3·Et2O 催化［2］
三氟乙醛与苯胺形成的亚胺(E)－R－CF3－N－芳基－醛亚胺在BF3·Et2O 催化下与乙烯基醚发生aza－Diels－Alder 反应，高产率、高区域选择性、高立体选择性生成四氢喹啉，产物以cis－为主。实现了烷基醛亚胺构建取代四氢喹啉环的方法。
Scheme 3
1.3 四价钛配合物催化［3］
Scheme 4
1 与四价钛形成的配合物(1－TiCl2)作为手性路易斯酸催化剂，催化富电子的亲双烯体与缺电子的二烯烃之间发生不对称aza－Diels－Alder，得到中等产率、中等对映选择性的手性四氢喹啉。加入4 分子筛在一定程度上能提高对映选择性效果。像这种路易斯酸催化的反应常用降低温度来提高ee 值，但该反应在－78 ℃不能发生，较高温度70 ℃时，催化剂分解。
1.4 碘催化［4］
Scheme 5
用10%I2 催化不同的苯胺与两当量2，3－二氢呋喃(DHF)，室温反应5 min，得到相应的四氢喹啉衍生物。给电子的苯胺比缺电子的苯胺反应活性高，有强吸电子基(如硝基)取代的苯胺反应几乎不能发生。在所有的实例中，获得的产物都是endo－/exo－异构体的混合物。1H N
MR 可以确定异构体的比例，异构体的立体化学可以通过质子的化学位移和偶合常数来确定。
将该方法应用到苯胺与3，4－二氢－2H－吡喃(DHP)反应时，由于DHP 反应活性较弱，当用乙腈做溶剂，催化剂I2 的用量加倍，并延长反应时间至50 min，同样可以高产率得到endo－/exo－混合的四氢喹啉的衍生物。
这个反应的可能机理是:I2 作为温和的路易斯酸，反应经历了由环状烯醇醚与苯胺原位生成2－氮二烯，与另一当量环状烯醇醚经过aza－Diels－Alder 反应，形成四氢喹啉。
1.5 三氟甲磺酸钪催化［5］
Scheme 6reaction研究
Beaton 首次成功运用二硫缩醛烯酮作为亲双烯体与N－芳基亚胺发生aza－Diels－Alder 反应，该反应以三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3)为催化剂，乙腈作溶剂，64 ℃反应。
在这些二硫缩醛烯酮底物中，1，4－苯并二噻富烯是合成四氢喹啉核最有效的底物，理论上
说，不管这个反应的机理是协同作用的还是逐步进行的，苯环体系的给电子效应和相应的碳正离子的芳香性都有利于该反应进行。
底物取代基的位阻效应决定了该反应的anti/syn 立体选择性，但取代基R 和R'均比较庞大时，反式异构体为主。当取代基比较小(如异丁基)时，立体选择性没有明显的区别。
这个方法运用的真正多样性在于:在四氢喹啉中引入二硫缩醛，用NiCl2/NaBH4 还原该二硫缩醛得到各种各样2，3－双取代的四氢喹啉。
1.6 三氟甲磺酸钇催化［6］
Scheme 7
N－乙酰基－2－氮杂环丁烯与芳亚胺在路易斯酸三氟甲磺酸钇(Y(OTf)3)催化作用下，通过［4+2］环加成反应合成1∶1 比例exo－/endo－的氮杂环丁烷环加成产物，该中间体进一步与芳胺反应，高收率的生成一种非对映异构体2 为主的2，3，4－三取代四氢喹啉。
2 阳离子自由基催化
2.1 三芳基六氯锑酸铵催化［7］
Scheme 8
2003 年首次报道了对光不敏感的阳离子自由基，三(对溴苯基)六氯锑酸铵盐(Ar3N+·)诱导的N－芳基亚胺与α－甲基苯乙烯发生Diels－Alder 反应，生成四氢喹啉衍生物。
室温，将Ar3N+·SbCl－6 悬浮于无水二氯甲烷溶液中，随后往里滴加两种原料的无水二氯甲烷溶液，反应10 ～15 min，高产率得到四氢喹啉的两种异构体的混合物，产物以syn 为主。
研究该反应的机理表明，只有亲双烯体4 的氧化电势低于双烯体3 的氧化电势时，此反应才能发生。也就是说，调节亲双烯体与共轭二烯的相对氧化电势有可能扩大该方法的应用面。

版权声明：本站内容均来自互联网，仅供演示用，请勿用于商业和其他非法用途。如果侵犯了您的权益请与我们联系QQ:729038198，我们将在24小时内删除。