现代实用医学2021年4月第33卷第4期
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-讲座与综述•
他汀类药物在心血管疾病及感染性疾病中的 多效性作用
胡雪羚，张肖楠，廉姜芳，周建庆
doi:10.3969^.issn,1671-0800.2021.04.072
【中图分类号】R972；R543
他汀类药物是高胆固醇血症最 重要的一类药物，能显著降低心血管疾 病的发病率和病死率。其通过抑制甲轻 戊酸途径中的限速酶，减少肝脏中胆固 醇的生物合成。目前，他汀类药物被发 现具有一些与调脂无关的作用，包括改 善血管内皮功能、增强动脉粥样硬化斑 块的稳定性、降低氧化应激和炎症、抑制
血栓形成反应等，这使他汀类药物被广 泛应用于各种疾病。本文主要探究 他汀类药物在心血管疾病及感染性疾病 中的应用。
1他汀类药物的生物学
轻基-3-甲基戊二酰辅酶A  (HMG-
CoA)还原酶抑制剂被称为他汀类药物。 HMG-CoA 还原酶是胆固醇合成的关键 限速酶，催化HMG-CoA 转化为胆固醇 合成的前体-甲轻戊酸。他汀类药物通 过可逆性地竞争抑制HMG-CoA 还原酶 来阻断胆固醇及其下游分子的生物合成。
1976年Endo 等「"从青霉菌中分离 得到了美伐他汀。它是HMG-CoA 还原 酶最早的天然抑制剂之一，但它有严重 的肝毒性，临床试验未能继续下去。1979 年，霍夫曼从土曲霉中分离出了一种真 菌代谢物，称之为洛伐他汀叫它可以更 有效地抑制HMG-CoA 还原酶的活性，
且动物试验未显示明显的肝毒性；因此 它是此类降胆固醇药物中第一个被批准
【文献标志码】
作者单位：315000宁波，宁波大学医 学院(胡雪羚、张肖楠)；宁波大学李惠利医院
(廉姜芳、周建庆)
通信作者：周建庆，Email ： zhouji-
******************
C  【文章编号】用于人类临床的药物。随后几种新的他 汀类药物被证明具有明显的临床疗效。
辛伐他汀有更强的亲脂性，可以较好地 阻止胆固醇的合成。匹伐他汀有一个开
放的环状分子，只在肝脏中有很强的生 物活性，能够显著改善内皮功能E 。氟伐 他汀具有良好的水溶性。阿托伐他汀除 了降胆固醇的作用外，还能对血管产生
有益的作用。瑞舒伐他汀有较强的调脂 作用，由细胞素2C9进行代谢，并以原 型从肝胆代谢排出叫
2他汀类物与心血管疾病
目前心血管疾病仍是全世界人类死 亡的主要原因之一。其中，脂质代谢和 炎症过程间存在着复杂的相互作用，而 冠状动脉粥样硬化的进展与之有着密不 可分的关系。他汀类药物可以减少胆固 醇的生物合成，降低血清低密度脂蛋白 胆固醇(LDL-C)和三酰甘油的含量。大 量临床试验表明，他汀类药物可以发挥 不依赖LDL-C 的作用，也被人们称为他 汀类药物的多效性叫
2.1他汀类药物的细胞效应
2.1.1他汀类药物和内皮细胞高胆固 醇血症可导致细胞内皮功能障碍，使内 皮源性一氧化氮(NO)的生物利用度降 低。内皮中的NO 在血管舒张、血小板 聚集、血管平滑肌增殖和内皮-白细胞相 互作用中起着重要的作用。他汀类药物
通过提高内皮NO 合成酶(eNOS)的含
量来促进细胞内皮NO 的生成，这与他 汀类药物的多效性作用相关。
他汀类药物可通过多种机制上调
eNOS 的水平，其中一种途径涉及Rho/ Rho 激酶(ROCK)信号通路。有体外实 1671-0800(2021)04-0555-03
验研究表明，ROCK 的激活可以下调
eNOS 的表达。他汀类药物还可通过翻
译后激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋
白激酶(Akt)途径来提高eNOS 的活性。
Rho/ROCK 通路的抑制剂能够激活 PI3k/Akt 通路，起到保护心脏的功能叫
其次，他汀类药物也可作用于小窝蛋 白-1。该蛋白与小窝中的eNOS 结合,
直接抑制NO 的生成。他汀类药物在体 外和小鼠体内均可降低小窝蛋白-1的表
达，从而增强eNOS 的活性。
2.1.2他汀类药物和心肌细胞三磷酸
鸟昔(GTP)结合蛋白如Ras 、Rho 和Rac
在心肌肥厚的过程中起着重要的作用。 有动物实验证明，无Rael 的小鼠还原型
烟酰胺腺瞟吟二核昔酸磷酸氧化酶 (NADPH)的活性和心肌氧化应激性均
有所降低，从而证实了 Rael 对心肌肥厚
的作用叫
他汀类药物对心肌的作用也通过
RhoA 和ROCK 介导，二者均可加速细
胞凋亡和加重细胞纤维化，导致左心室
肥大(LVH)和心力衰竭。RhoA 在大鼠 心室肌细胞中的过表达可使细胞凋亡蛋
白酶-9的活性增加、DNA 断裂和细胞凋
亡，而这些均可被ROCK 的抑制剂所抑 制。与野生型小鼠相比,ROCK 基因缺 失的小鼠中,LVH 、细胞凋亡及纤维化发
生率较低叫 他汀类药物可以增加NO  的生物利用度，在低氧环境下增加心肌
的血流量，并抑制白介素(IL)-6、IL-8和
血管细胞黏附分子-1的生成。体外研究
表明，他汀类药物可以减少线粒体功能 障碍，降低心肌细胞的死亡率叫
2.1.3他汀类药物和血小板血小板在 急性冠状动脉综合征的发病过程中起着
・556・Modern Practical Medicine,April2021,Vol.33,No.4
重要作用。高胆固醇血症与血小板反应活性和凝血酶的生成有关，而普伐他汀则可减少凝血酶的生成。有研究表明，阿托伐他汀能抑制血小板的聚集，增加NO水平皿。同时，他汀类药物还有抗血栓的作用。有实验表明，瑞舒伐他汀的应用与减少血栓栓塞有关因为高胆固醇血症并不是静脉血栓栓塞的一个重要危险因素，所以该效应可能与他汀类药物的调脂作用无关。
2.2心血管疾病中他汀类药物的多效性2.2.1他汀类药物和动脉粥样硬化过量的LDL-C可引起血管壁的慢性炎症，这与动脉粥样硬化的病理过程密切相关。他汀类药物具有抗炎作用，能够减少炎症细胞因子和黏附分子产生，也可作用于各种免疫反应。这类药物还可以减少Rac介导的活性氧产物的产生，抑制对氧化敏感的炎症通路，从而降低炎性细胞因子的含量。在体外实验中，他汀类药物可以抑制IL-6诱导的单核细胞趋化和单核细胞趋化蛋白-1的表达，抑制JAK 及其信号转导和通路激活因子的表达^他汀类药物可减少动脉粥样硬化形成过程中白细胞和内皮细胞(ECs)的相互作用。细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1调节白细胞向ECs和血小板的迁移作用。他汀类药物可以抑制血管细胞黏附分-1的分泌并增加NO的产生。
2.2.2他汀类药物和脑卒中一项评估瑞舒伐他汀的干预试验(JUPITER)发现，他汀类药物降低了48%的脑卒中风险另外一项通过积极降低胆固醇水平来预防脑卒中(SPARCL)的试验证明阿托伐他汀对脑卒中二级预防有效1叫他汀类药物在脑卒中的潜在多效靶点是他汀类药物对eNOS的影响。有实验证明，缺乏eNOS的小鼠较正常小鼠梗死面积更大1叫他汀类药物的作用可能是由Rho/ROCK通路介导的，因为RO
CK 的抑制剂上调了小鼠的eNOS水平并改善了小鼠脑血流。
2.2.3他汀类药物和高血压他汀类药物可以激活eNOS，下调血管紧张素II 型1受体，降低内皮素-1和血管中活性氧的生成，从而增加动脉血管的顺应性。氧化应激也被证明会增加高血压的风险，他汀类药物的潜在抗氧化作用
也可能在高血压的中发挥作用。有
临床试验证明，他汀类药物对血压
的影响独立于他汀类药物的调脂作用
虽然试验显示他汀类药物降压的作用较
为局限，但也意义重大。
3他汀类药物与感染性疾病
胆固醇是宿主细胞内环境稳定的一
个重要因素，在细胞膜的维持和脂筏的
形成，以及囊泡的转运和信号转导方面
有着重要的作用。同时，胆固醇还是病
毒、原生动物寄生虫、真菌和细菌入侵细
胞的中转站。目前，全球抗生素耐药性
明显增加，因此迫切需要额外的策
略来改善感染性疾病的临床结局。他汀
类药物的多效性使其不仅可能在出现耐
药性的情况下作为替代，而且还有
可能提高标准的疗效。
3.1他汀类药与细菌感染他汀类药
物的应用在各种细菌感染中己有广泛研
究。有研究发现，使用他汀类药物可降低
社区获得性菌血症的风险何。一项回顾
性研究报告显示，他汀类药物的长期优先
使用提高了菌血症患者的生存率，且明显
降低住院30d患者的全因死亡率「叫以
列的一项随机对照研究中显示，瑞舒
伐他汀的干预可降低肺炎的发生率「叫
还有一项多中心随机研究表明，阿托伐
他汀降低了脓毒血症患者IL-6的
基线水平，而IL-6水平下降是重症监护
患者生存期延长的重要因素之一吋。同
时，一项双盲随机对照试验显示，他汀类
药物通过降低趋化因子配体&肿瘤坏
死因子和细胞间黏附分子的表达来抑制
全身炎症反应，从而改善铜绿假单胞菌感
染所致的支气管扩张患者的呼吸功能切。
这证明了他汀类药物在细菌感染性疾病
中有作为辅助的潜力。
3.2他汀类药与真菌感染有研究表
明他汀类药物可以减少真菌的侵袭与定
植。一项回顾性的队列研究发现，与不
使用他汀类药物的念珠菌血症患者相
比，使用了他汀类药物的患者存活率有
所提高，以及随后的白念珠菌定植率
有所下降「叫然而另一个研究表明他汀
类药物不能降低患者霉菌感染的风险*"。
因此，需要在真菌疾病领域进行更多随
机对照试验。
3.3他汀类药与病毒感染有证据表
明他汀类药物可降低人体感染病毒的
风险，如艾滋病病毒(HIV)、流感病毒
和埃博拉病毒等1"刊。同时，它被证明
可以抑制合并感染HIV和丙型肝炎病
毒患者的肝硬化进程，并可延缓感染
HIV合并感染乙型肝炎病毒和丙型肝
炎病毒患者的功能衰竭进展切。另外，
他汀类药物与血管紧张素受体阻滞剂
共同作用于感染埃博拉病毒患者，通过
恢复内皮细胞功能和支持组织修复，显
著降低了患者的病死率1刊。此外也有研
究表明，他汀类药物的干预可以降低流
感患者的病死率旳。
4结论
他汀类药物除了有降低血清胆固
醇水平的作用外，还有多效性作用，可
用于各种疾病。然而，他汀类药物
的多效性仍是一个不断发展的概念。
在临床应用中，我们需要更充分地了解
他汀类药物的化学性质，以及其对不同
组织和器官亲和力的差异。另外，我们
必须关注潜在的药物-药物相互作用，
特别是与他汀类药物相同代谢途径的
药物的相互作用。总是，我们需要进行
更多的临床研究和大型随机对照试验，
以确认他汀类药物在各种疾病中的多
效性，从而更好地使他汀类药物与其他
药物联合使用，为临床实践开辟一条全
新的途径。
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收稿日期：2020-10-15
(本文编辑：孙海儿)

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