•循证医学•doi：10.3969/j.issn.1005-0264.2021.04.019
基于网络药理学研究柴胡肝炎的分子作用机制
田园硕1严海艺2王心意1秦雪颖$郭朋"
1.北京中医药大学临床医学院（北京，100029）
2.中国中医科学院西苑医院
摘要目的：通过网络药理学方法探讨柴胡肝炎的分子作用机制。方法：借助多种网络数据库检索、整合数据，构建柴胡抗肝炎分子生物网络，并利用现代理论加以分析论证。结果：最终共筛选得到11个柴胡活性成分，涉及91个作用靶点。柴胡肝炎主要涉及生物过程、细胞组成、分子功能等多层次功能，通过调节Toll样受体信号通路、RIG-I样受体信号通路、AMPK信号通路、细胞素P450对外源物质代谢的彩响、MAPK信号通路、FoxO信号通路、PI3K-Akt信号通路、JAK/STAT信号通路、Wnt信号通路、HIF-1信号通路、Hedgehog等多种信号通路来发挥抗肝炎作用。结论：该研究体现了柴胡多成分-多靶点-多途径的作用特点，为进一步开展柴胡抗肝炎作用机制的研究及新药的研发等提供了新思路和新方法。
关键词柴胡；肝炎；网络药理学；作用机制
中图分类号R259文献标志码A
Molecular mechanism of Radix Bupleuri treating hepatitis based on network pharmacology
TIAN Yuan-shuo1,YAN Hai-yi,WANG Xin-yi,GUO Peng2A,ef al.1.Clinic Medical College of Beijing University of Chinese Medicine(Beijing t100029)China
Abstract Objective:Investigate the molecular mechanism of Radix Bupleuri in the treatment of hepatitis by network pharmacology. Methods:By means of searching and integrating data from a variety of network databases,the anti-hepatitis molecular biological network of Radix Bupleuri was constructed,and the results were analyzed by modem theories.Results:11active components of Radix Bupleuri were screened,involving91targets.Radix Bupleuri in the treatment of hepatitis mainly involves the biological process,cellular component,molecular function and other multilevel biological functions,through the Toll-like receptor,RIG-I like receptor,AMPK,CYP450,MAPK, FoxO,PI3K-Akt,JAK/STAT,Wnt,HIF-1,Hedgehog and other signaling pathways to play the role of anti-hepatitis.Conclusion:The study reflects the functional characteristics of the multicomponent-multitarget-ultipathway of Radix Bupleuri,and provides new methods for the further research on the anti-hepatitis mechanism of Radix Bupleuri and the development of new drugs.
Key Words:Radix Bupleuri；hepatitis；network pharmacology；mechanism
肝炎是由各种原因引起的肝脏炎症的统称，根据病因可大致分为五类：病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎。我国肝炎患者体巨大，仅病毒性肝炎患者就包含：慢性HBV感染者约7000万例、HCV感染者约1000万例⑴幻。可见肝炎是影响我国人民健康的重要疾病，积极开展相关研究是目前社会的迫切需求。柴胡，辛苦微寒，归肝、胆、肺经，有疏肝解郁、疏散退热之功，为“疏肝诸药之向导”。于CNKI检索肝炎的中药用药规律发现，柴胡为高频使用药物⑶，说明其在临床肝炎中起重要作用，但柴胡成分多样、作用途径复杂，故其作用机制尚不明确。网络药理学通过构建“药物-靶点-疾病”网络分析药物对疾病的干预机制，为中药药理研究提供了新视角，其研究方法的整体性、系统性与中医学的“整体观念、辨证论治”不谋而合。本文拟通过网络药理学方法，对柴胡肝炎的分子机制进行预测及讨论，以期为临床及进一步研究提供新的思路。
1资料与方法
1.1柴胡肝炎的相关靶点预测基于中药系统药理学分析平台（TCMSP）结合课题组文献整理所得数据，获取并筛
△通讯作者,E-mail:zgguopeng@126
选口服生物利用度（OB）M30%和类药性（DL）30.18的柴胡活性成分及作用靶点。GeneCards和OMIM数据库检索肝炎相关基因，与柴胡作用靶点匹配，得到柴胡活性成分抗肝炎的潜在作用靶点，并
绘制韦恩图。
1.2柴胡肝炎的核心靶标筛选应用Cytoscape软件绘制“柴胡一活性成分一抗肝炎靶点”网络图，统计各个蛋白节点的节点连接度（Degree）冲心度（BC）、紧密度（CC）等特征参数，筛选Degree^2倍中位数、BC3中位数、CC3中位数的靶点蛋白作为柴胡抗肝炎作用靶点，将其进行基因名和Uni-prot ID标准化，并导入DisGeNET数据库，获取对应的类型。将作用靶点导入String数据库构建蛋白相互作用网络，统计各个蛋白节点的特征参数，据此筛选核心靶标，并在DisGeNET 数据库获取蛋白靶标类型。
1.3柴胡肝炎的分子作用机制预测采用Metascape对柴胡肝炎的核心靶标进行基因功能注释（GO）和GO富集
分析，在生物过程（BP）、细胞组成（CC）、分子功能（MF）功能层次上进一步分析统计。根据核心靶标基因产物的功能在以及细胞中代谢途径进行KEGG信号通路分析，筛选排名靠前的生物过程或通路进行绘图。
2结果
reactive是什么药2.1柴胡肝炎的相关靶点筛选出柴胡活性成分共17个，见表1；活性成分相关作用靶点93个。于GeneCards和0MIM数据库中获取与肝炎相关的基因靶点共计10087个，与上述柴胡作用靶点比对匹配，
筛选出91个柴胡肝炎的潜在作用靶点并绘制韦恩图，见图lo 2.2.1柴胡-活性成分-抗肝炎靶点网络构建将上述作用靶点及其涉及的有效活性成分（共11个）导入Cytoscape软件构建“柴胡-活性成分-抗肝炎靶点”网络，共涉及104个节点，红圆角矩形代表肝炎（hepatitis），绿圆角矩形代表柴胡，黄三角形代表活性成分，蓝圆角矩形代表作用靶点;266个边，代表各节点之的相互关联，见图2。
表1柴胡17个活性成分基本信息
编号化学成分名称t3B(%)DL 相对分子质量
MOL001645乙酸亚油酸酯（Linoleyl acetate）42.100.20308.56 MOL002776黄苓昔(Baicalin)40.120.75446.39 MOL000449豆筒醇(Stigmasterol)43.830.76412.77 MOL000354异鼠李素(isorhamnetin)49.600.31316.28 MOL000422酚(kaempferol)41.880.24286.25
MOL0045983,5,6,7-四甲氧基-2-(3,4,5-H
甲氧基苯基)酮(3,5,6,7-tet-
ramethoxy-2-(3,4,5-trimethoxy-
phenyl)chromone)
31.970.59432.46
MOL004609茵陈黄酮(Areapillin)48.960.41360.34 MOL013187革澄茄素（Cubebin）57.130.64356.40 MOL004624龙胆素A(Longikaurin A)47.720.53348.48 MOL004628轻基羽扇豆烷宁（Octalupine）47.820.28264.41 MOL004644塞恩咲喃(Sainfuran)79.910.23286.30 MOL004648曲克芦丁(Troxerutin)31.600.28346.56 MOL004653(+)-异苹果酸(+)-Anomalin46.060.66426.50 MOL004702柴胡皂貳(saikosaponin c_qt)30.500.63472.78 MOL004718a-菠苗醇(a-spinasterol)42.980.76412.77 MOL000490牵牛花素（petunidin）30.050.31317.29 MOL000098*1•皮素(quercetin)46.430.28302.25
BK1
NROM
POR
CASTS
PRKCA
RUNX1T1
ER8B2
MYC
hepatitis
Cubebin Areapiltin
ACHE
CHEK1
PPARG
Longikaurin
A3,5,amethoxy-2-(3.4.5-lrimethoxyphenylX：hromoneB
*B RAi
',，/：：/<-•.；•八CHRM2
a-sp<nasterol
petunidin
kaempferol
chaihu
isorhamiwtin
quercetin山叭Stigma氏erol
acetate
MMU1A
O«M1
CHRM3
CTR81
miu
MCR1B1
NCQA1
NR3C2
WMi
NCOA2
PTQ81
RASAI
图2柴胡-活性成分-抗肝炎靶点网络图
2.2.2靶点相互作用网络的构建与核心靶标筛选将91个靶点导入String数据库，获取靶点相互作用网络图（PPI网络图），共涉及89个节点（其中隐藏2个游离节点RUNX1T1、DI01），表示由基因编码的蛋白;778条边，表示蛋白之间的关联。见图3。利用Cytoscape统计图3各个蛋白节点的特征参数，筛选De
gree>30,BC>0.003,CC>0.532的靶点蛋白作为柴胡抗肝炎作用的核心靶标，共计13个，将其进行基因名和Uniprot ID标准化，并导入DisGeNET数据库，获取对应的类
ACACA
型，见表2。结果表明，柴胡抗肝炎过程中有信号分子、转录因
子、受体、酶（激酶、水解酶、转移酶、蛋白酶等）、酶调节剂等
物质的参与。
图3蛋白互相作用网络图
2.3柴胡肝炎的分子机制预测
2.3.1核心靶标的基因功能分析柴胡活性成分肝炎
的核心靶标GO 功能富集分析，得到GO 条目共5 327个，其中 BP 条目4 348个、CC 条目402个、MF 条目577个，条目数量前
20位的GO 条目见图4。由图4可知，柴胡抗肝炎主要涉及的
功能有:①BP ：对外源刺激的反应，对氧含量的反应，凋亡信号 途径，细胞对氮化合物的反应，活性氧代谢过程，体液水平调
节，对酸性化学物质的反应，细胞死亡的正调控，细胞因子介
导的信号通路，细胞对外界刺激的反应，小分子代谢过程的调 控;②CC ：核染体，转录因子复合物，受体复合体，细胞质核
周区，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶复合物，线粒体外膜，细胞质囊
泡膜，质膜蛋白复合物，肌浆网，细胞外基质，肽酶复合物，蛋 白-DNA 复合物;③MF ：转录因子结合，核受体活性，蛋白质异
二聚活性，激酶结合，泛素样蛋白连接酶结合，氧化还原酶活
性，半胱氨酸型内肽酶活性与凋亡信号通路的关系，谷胱甘肽
结合，激酶调节活性，氧化还原酶活性对NAD （P ）H 、转录辅因
子结合，组蛋白激酶活性,E-box 结合，内肽酶活性，通道抑制
剂活性等。
表2柴胡抗肝炎的13个核心靶标基本信息表
I
基因名
Uniprot ID 全名
Degree BC CC 类型
IL6P05231
白细胞介素6
550.119
0.730
无
CASP3
P42574半胱天冬酶3
500.0530.700酶调节剂、水解酶、蛋白酶VEGFA P15692血管内皮生长因子A 500.051
0.700信号分子MAPK8P45983丝裂原活化蛋白激酶849
0.0730.700激酶、转移酶
EGFR
P00533
表皮生长因子受体
470.0500.683无
MYC P01106
MYC 原癌基S.bHLH 转录因子
470.044
0.683
核酸结合、转录因子
ESR1
P03372雌激素受体145
0.0350.672核酸结合、受体、转录因子
CCND1P24385细胞周期蛋白D1
430.027
0.661
酶调节剂
FOS P01100Fos 原癌基因,AP-1转录因子亚单位38
0.0550.646转录因子
AR P10275
雄激素受体
370.0340.636
核酸结合、受体、转录因子ERBB2P04626
erb-b2受体酪氨酸激酶2
360.0140.622无
RELA
Q04206RELA 原癌基因;NF-kB 亚单位
330.0390.622
核酸结合、转录因子
PPARG P37231
过氧化物酶体增殖物激活7受体32
0.022
0.610
核酸结合、受体、转录因子
churl tahhBfKtrnK
mponse to corecoserotd mpeax to taedumal itmulus
rtfuhnoa of m at molecule mntoitc
cellulx tespoose io hocroonc stwulus
poso\-e reguUtoa at c tU death
response toaddetanial ■
teguhtioo of b ody fluid lexvlt
reactive gygeu speanmeaboUc
cdtulir
K> tuaogen cotnfx *
t >nd apoptotic sguliag padnny
reipoaie to ax\-geo
rnpoow to xeocbtooc i&tnilut
rnpeax to tnotpac subiunce
pnxem-DNA complex
PMLbodx-pcpcdije coapla
E-battetdai
taswekiuif rsm
tetun'piauleDemba>e acaiplmicrecculua
senxtlueoaoe p roton k unsecoEpla
pennudev itg:oo o f c vtoplasm
vesdeluoai
tntrgol axnponeat of p otnmpic nrtrixzx
reaptoccos^a
obtqscfrlit pratts bpw badit;
nudar djrotnosane
axaitnoraA
knaKbait (
pMsnhttmiiBffijttc iam!\- m
10
低
低
图4核心靶标的GO 富集分析柱状图（从左至右依次为BP 、CC 、MF 图
）
2.3.2核心靶标的信号通路分析筛选出前20条通路并整合绘制柱状图，见图5O具体包括:Toll样受体信号通路、RIG-I 样受体信号通路、AMPK信号通路、细胞素P450对外源物质代谢的影响、MAPK信号通路、FoxO信号通路、PI3K-Akt信号通路JAK/STAT信号通路、Wnt信号通路、HIF-1信号通路、Hedgehog等多种信号通路。提示柴胡抗肝炎靶点分散于不同的通路中，通过调节其中的环节发挥作用。
Hedgehog signaling pathway
hk-STAT signaling padmy
Hippo agnalmg padiway
Galacto
*metabolism■
Wnt signaling pathway
ANfPK si^uling pathway
RIG-I-Eke recepor signalmg pathway
Transciipbcnal misiegulation in cancer■
Metabolism of x eoobioticsby
*cytochrome P4S0
Sptingolipid signaling pathway
Central carbon metabolism m cancer
Toll-hke recepior sipiahng pathway
FoxO signaling pathway
Ras signaling pathway
Calcium signaling pathway
MAPK siguling pathway
HIF-1signaling pathway
PDK-Akt agnalmg pathway
Thyroid honnone si g nahng pathway
Pathways m cancer
510152025s 低30
图5作用靶点的KEGG通路富集分析柱状图
3讨论
肝炎属于中医“胁痛”“黄疸”“积聚”“臓胀”等范畴。肝炎早期的常见临床表现有：胸胁胀满不适、皖腹痞闷及病后情绪紧张等，中医证候为肝郁气滞或肝胃不和。柴胡善疏肝解郁，可有效缓解症状，在临床上被广泛用于肝炎的。网络药理学的挖掘，可进一步预测和探究柴胡肝炎的可能机制，本文分别从有效成分、核心靶标、信号通路三个层次探析其作用机制。
“柴胡-活性成分-抗肝炎靶点”网络涉及11个有效成分，部分已被证实具有肝炎的作用，豆g醇能有效
控制小鼠肝组织损伤,a-疲銜醇对酯多糖(LPS)诱导的炎症有显著作用o研究表明，梆皮素可能通过H0-1抑制NADPH氧化酶依赖性氧化应激从而发挥抗氧化、抗炎作用，通过PI3K/ AKT/NF-k B信号通路改善大鼠肝组织脂肪变性和炎症，通过调节凋亡和增殖通路抑制CK2a肝癌问］。异鼠李素通过抑制TGF-p/Smad信号通路、减轻氧化应激以抑制肝星状细胞活化，减轻肝纤维化⑼；通过P38/PPAR-a途径抑制细胞凋亡和自噬，降低血清肝酶和促炎细胞因子水平，改善小鼠病理损伤问o酚调节内质应力-Grp78-CHOP信号通路，抑制肝细胞凋亡，保护小鼠肝脏功能皿］；还可调节肠道黏膜蛋白预防性小鼠急性酒精性肝损伤［也。
通过PPI网络及特征参数筛选出13个柴胡活性成分肝炎的核心靶标，分别为:IL6、EGFR、PPARG、MAPK8、CASP3、ESRI、VEGFA、MYC、FOS、AR、CCND1、ERBB2、RELA，这些靶蛋白作为信号分子、转录因子、受体、酶、酶调节剂等参与肝炎病理过程。I"是重要的炎症因子，临床研究发现，乙型肝炎患者较健康人血清IL6水平升高，且升高程度与病情相关o EGFR是乙型肝炎病毒内化进入宿主的辅因子，增强宿主细胞ErbB2和EGFR表达可促进丙型肝炎病毒RNA复制、增强传染性M⑸。ppARG与脂代谢相关，能够调控脂肪酸氧化及炎症相关的基因o MAPK蛋白激酶能被体内外多种刺激因素激活，介导细胞内重要炎症反应信号通路。CASP3为细胞凋亡蛋白酶，慢性乙型肝炎患者外周血CASP3显著升高且与肝功能损伤程度密切相关「切o部分核心靶标蛋白与癌症发生相关,VEGF是目前己知最强烈的血管发生蛋白，可促进肝癌新生血管及癌细胞的侵袭和转移；原癌基因MYC、FOS与肝癌
密切相关;AR亦可能在肝癌发生中发挥作用〔则。有研究证明柴胡活性成分通过作用靶标蛋白影响肝炎进展，柴胡皂昔d (SSd)可以通过ESR抑制大鼠肝星状细胞(HSC)的增殖与活化，减少细胞外基质的沉积［19］;SSd可抑制VEGF的活性，并对大鼠肝癌形成具有一定的抑制作用㈤;SSd的抑癌作用可能与下调C-myc表达有关3〕。目前CCND1、RELA肝炎相关的研究仍较少。
KEGG通路分析显示，柴胡活性成分肝炎的核心靶标显著富集于Toll样受体(TLR)信号通路、RIG-I样受体信号通路.AMPK信号通路、细胞素P450信号通路.MAPK信号通路、FoxO信号通路、PI3K-Akt信号通路JAK/STAT信号通路、Wnt信号通路、HIF-1信号通路、Hedgehog信号通路等。肝炎的病因及病理过程复杂，不同病因所致肝炎涉及的通路不同，病毒性肝炎与Toll样受体信号通路、RIG-I样受体信号通路关系密切，二者可识别病毒相关分子模式，诱导炎症因子或干扰素的表达血旳。柴胡多糖可能通过TLR4信号通路发挥抗炎和免疫调节双重功效「如；脂肪性肝炎则与AMPK等糖脂代谢、炎症相关通路密切关联「勿:CYP450作为一组混合功能氧化酶系，与药物、脂肪、酮体等内外源物质代谢有关，故其通路与药物性肝炎直接关联，柴胡可通过抑制大鼠肝内CYP450酶活性发挥保肝作用「旳O
除了与病因宜接相关的信号通路，肝炎还涉及其他许多通路及环节,MAPK信号通路是细胞内主要的信号传导系统，细胞运用该系统将细胞外刺激信号传递到细胞核内0〕;FoxO 家族为体内重要的转录因子，通过激活下游分子发挥复杂的调节作用河;PI3K/Akt信号通路具有调控细胞的增殖、分化、凋亡等功能〔勿。肝病的发生发展存在“肝炎-肝纤维化-肝硬化-肝癌”的规律，肝脏慢性炎症贯穿疾病始终。其中，P
38 MAPK在炎症应答信号通路上起着关键性调控作用，并广泛参与到慢性肝病多个病程阶段网”);JAK/STAT信号通路与人体对乙型肝炎病毒的细胞免疫相关,SSd可能通过抑制JAK2/ STAT3通路减轻大鼠急性肝损伤皿知。肝纤维化进程与HSC 活化直接相关,TGF-|31/p38MAPK信号通路将刺激信号传导至HSC，促使HSC活化、增殖与迁移；乙型肝炎病毒核心前
蛋白P22激活Wnt信号，使乙型肝炎向肝纤维化、甚至肝癌进展3徇。肝纤维化逐渐发展为肝硬化，导致肝细胞缺血缺氧，内环境的改变激活信号通路引起级联反应可导致抑癌基因表达下调、癌基因表达上调，转录因子HIF-la参与了缺氧条件下人肝癌SMMC-7721细胞COX-2表达的调节，而SSd可能通过影响HIF-la/COX-2信号通路发挥抗癌作用旳；Hedgehog信号通路与肝癌发展亦存在复杂相互作用网；另外,JAK-STAT,NF-k B、T o11样受体信号通路等与炎症相关的信号通路都与肝癌的发生、发展密切相关，实验证明柴胡皂昔b2抑制原发性肝癌可能与其调控STK4/IRAK1/NF-k B通路有关〔切。
本研究基于网络药理学分析柴胡抗肝炎的作用机制，肝炎发生发展涉及复杂的分子、通路，柴胡U个活性成分通过调控多条信号通路作用于91个靶点，共同发挥抗肝炎作用，体现柴胡多成分、多靶点、多途径的作用特点，网络药理学方法体现了中医药的整体观与系统性，为中医药复杂疾病提供了新的思路和研究路径。
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