铂类抗肿瘤药物相关肾损伤作用机制的研究进展
闫菲菲(综述);段建春;王洁(审校)
【摘 要】Platinum derivatives are the most widely used chemotherapeutic agents to treat solid tumors including ovarian, head and neck, and testicular germ cell tumors, lung cancer, and colorectal cancer. Two major problems exist, however, in the clinic use of platinum derivatives. One is the development of tumor resistance to the drug during therapy, leading to treatment failure. hTe other is the drug’s toxicity such as the cisplatin’s nephrotoxicity, which limits the dose that can be admin-istered. hTis paper describes the mechanism of platinum derivatives induced kidney injury.%铂类药物是目前应用最广泛的抗肿瘤药物之一，广泛应用于卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌和结直肠癌等恶性实体瘤中，然而，其严重的不良反应以及耐药问题限制了其临床应用。同时该类药物可引起较严重的不良反应，从而限制了铂类药物的临床应用范围。其中，限制顺铂使用的最主要因素是肾脏毒性。本文就不同铂类药物引起肾损伤的作用机制进行综述。
【期刊名称】《中国肺癌杂志》
【年(卷),期】2015(000)009
【总页数】7页(P580-586)
【关键词】铂类药物;肾损伤;作用机制
reactive是什么药【作 者】闫菲菲(综述);段建春;王洁(审校)
【作者单位】100142北京，北京大学肿瘤医院 北京大学临床肿瘤学院 胸部肿瘤内一科;100142北京，北京大学肿瘤医院 北京大学临床肿瘤学院 胸部肿瘤内一科;100142北京，北京大学肿瘤医院 北京大学临床肿瘤学院 胸部肿瘤内一科
【正文语种】中 文
铂类药物是迄今为止应用最广泛的抗肿瘤药物之一，其通过跨膜转运进入细胞，解离失去酸根负离子，作用于DNA分子，导致DNA结构改变，DNA复制转录障碍，引起细胞凋亡。自1978年第一个铂类药物——顺铂（cisplatin,DDP）上市以来，其就被广泛应用于多种恶性实体瘤的中，具有抗肿瘤谱广、有效性高的特点，但使用仍受到各种限制，限制因素包括
原发或继发的肿瘤耐药性，以及严重的不良反应，如：肾毒性、消化道反应、耳毒性、神经毒性等，其中最主要剂量限制性毒性是肾毒性。为了寻更安全高效的化疗药物，在过去的30多年里，人们从23种铂类抗肿瘤药物中挑选出了2种（卡铂和奥沙利铂）并通过国际市场批准，另外亦有3种铂类抗肿瘤药物（奈达铂、洛铂和庚铂）在少数国家上市。迄今为止，还有4种铂类抗肿瘤药物（赛特铂、吡铂、LipoplatinTM和ProLindacTM）处于不同的临床研究阶段[1]。
因大部分药物及其代谢产物最终经肾脏排出，所以药物引起的肾损伤发生较为常见。药物引起的肾损伤发生率高达18.3%，其中抗生素肾损害的发生率达36%[2]。然而，也有资料[3]显示，近年来抗生素所导致的肾损伤逐渐减少，而非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、化疗药及抗病毒药物所致的肾损伤却在增加。在铂类药物中，DDP是第一代铂类药物，其肾毒性是剂量累积和剂量限制性毒性，尽管在临床上已经采取水化利尿、剂量调整、明确用药禁忌证等措施来预防肾损伤的发生，但仍有4%-23%的患者会出现急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）[4]。卡铂（carboplatin, CBP）和奈达铂（nedaplatin, NDP）是第二代铂类药物，虽然两者肾毒性明显降低，但约10%的患者在使用CBP过程中出现血肌酐升高，尤其是当CBP每天使用剂量＞1,750 mg时，发生肾损伤的风险明显升高[5]。在关于NDP的一项I期
临床研究中，只观察到少数患者血尿素氮和肌酐一过性轻度升高，没有观察到明显的肾损伤[6]。奥沙利铂（oxaliplatin, OXA）是第三代铂类药物，耐受性良好，关于OXA引起肾毒性的报道较少见，在一项I期临床研究中，血肌酐2级（世界卫生组织化疗药物毒副反应分级标准）升高的发生率为4%[7]。虽然广大医务工作者一直致力于研究能够减轻肾损伤的药物或措施，比如充分的水化、γ-氨基丁酸[8]、补充镁剂[9]等，但这些药物效果欠佳，只能部分减少肾损伤的发生。本文就DDP、CBP、NDP、OXA引起肾损伤的不同机制进行总结，以指导临床用药，提高抗肿瘤疗效，同时尽可能减少肾毒性发生。
1 顺铂
DDP，又名顺-双氯双氨络铂，于1969年开始用于临床。DDP在血浆中呈电中性，基本不发生解离，大部分以与血浆蛋白结合的形式存在。DDP进入细胞后，由于氯离子浓度下降，DDP发生解离并与DNA直接结合形成DNA链内或链间交联，干扰DNA的复制，引起细胞不可逆损伤，乃至死亡，属周期非特异物。有基础研究[10]发现DDP在肾脏特异性的累积是引起肾毒性的重要原因。
1.1 DDP的细胞摄取 DDP主要通过3个途径进入细胞：被动扩散、转运蛋白介导的易化扩散
和主动吸收[11]，其中主动吸收在顺铂耐药及毒性的发生中起非常重要的作用。参与铂类易化扩散和主动吸收的膜转运蛋白包括：铜离子转运蛋白（copper transporters, Ctrs）、有机阳离子转运蛋白（organic cation transporters, OCTs）、溶质载体（solute carriers, SLCs）及三磷酸腺苷结合的多种药物转运蛋白（adenosine triphosphate-binding cassette, ABC）等[12]。当铜离子转运蛋白1（copper transporter 1, Ctr1）缺失时，酵母菌对DDP的摄取减少[13]，与DDP准运相关的近端肾小管细胞凋亡也减少[14]。在Ctr1表达增多时，DDP、CBP、OXA细胞内累积量增加[15,16]。在DDP的摄取中，OCTs也起到非常重要的作用[17]。OCTs为肾脏有机阳离子转运体家族之一，包括有机阳离子/肉毒碱转运体（organic cation/carnitine transporters, OCTNs）、多药及毒素外排转运体（multidrug and toxin extrusion transporters, MATEs）和多药耐药蛋白1（multidrug resistance proteins 1, MDR1）等[18]。OCTs由可溶性载体22基因家族编码表达，OCT1、OCT2氨基酸序列的相同度达70%，在人体中，OCT1主要在肝脏表达，OCT2主要在肾脏内表达，OCT3分布较广，但在肾中微量表达。MATEs包括3个亚家族（rMate1/hMATE1、hMATE2、rMATE2），MATE1和MATE2氨基酸序列的相同度为47.5%，后者又被克隆出2种：MATE2-K和MATE2-B，但目前MATE2-B未发现功能；MATE2-K与MATE2氨基酸存在94%的相似度[19]。OCT2
抑制剂——西咪替丁可以减少体外培养的肾小管细胞对DDP的摄取，抑制DDP引起的细胞凋亡[20]。在过表达OCT2的人近端肾小管细胞中DDP摄取量和毒性均明显增加[20]。此外，在缺乏OCT1/OCT2的小鼠中则未出现DDP引起的肾小管损伤[21,22]。当OCT2表达增加时，OXA的细胞摄取量和毒性增加。当OCT3表达增加时，OXA的细胞摄取量和毒性反而减少，而在CBP和NDP中却没有发现该现象[23]。最近研究[24]发现，在对DDP敏感的宫颈癌KB-3-1细胞系中OCT3表达增多，提示OCT3也可能参与DDP的转运。Yonezawa等[23]还发现MATE1可以增加HEK293细胞系中DDP的累积量，且比MATE2-K增加的幅度大，而对于OXA细胞累积量来说，MATE2-K比MATE1增加的幅度大。由此可见，铂类抗肿瘤药物进入细胞是多种转运蛋白参与的，在不同的组织细胞中各种转运蛋白所起到的作用也不尽相同。
1.2 肾脏损伤的病理生理特征 DDP引起AKI的病理生理特征是：①近端肾小管损伤；②氧化应激；③炎症反应；④肾脏血管损伤。近端肾小管的损伤包括几种不同的作用机制，包括细胞凋亡、细胞自噬、细胞周期蛋白调节异常、丝裂原活化蛋白激酶信号通路激活、对肾小管上皮细胞直接损伤、DNA损伤、线粒体功能异常[25]等。
1.2.1 近端肾小管损伤 DDP的剂量直接影响细胞的死亡类型[26]。在体外实验中，高浓度的D
DP导致细胞坏死，而低浓度的DDP诱导细胞凋亡，而在动物试验中，DDP既可以引起细胞坏死又可以诱导细胞凋亡[27]。细胞凋亡途径包括通过死亡受体介导的外源性通路和以线粒体、内质网应激通路为主的内源性通路。在外源性通路中，DDP激活Fas（APO-1/CD95）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α,TNF-α）等死亡受体，进一步激活下游的半胱氨酸蛋白酶（caspases），最终引起细胞凋亡[28] 。在内源性通路中，细胞损伤引起Bcl-2蛋白相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein,Bax）和Bcl-2蛋白拮抗剂（Bcl-2 antagonist/killer, Bak）激活，引起包括细胞素C、凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor, AIF）、第二线粒体来源的半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶激活剂或低等电点的凋亡蛋白抑制剂家族直接结合蛋白（second mitochondrial activator of caspases/direct inhibitor of apoptosis protein-binding protein of low isoelectric point, Smac/DIABLO）和线粒体内核酸内切酶G等因子释放，进一步激活半胱天冬蛋白酶-9（caspase-9），最终导致细胞凋亡[29]。抑制Bax后可以减少线粒体损伤和DDP引起的凋亡的发生[30]。值得注意的是，在动物实验中发现，当Bax基因缺失时，老鼠表现出对DDP耐药[31]。在内质网应激凋亡通路中，DDP可以激活caspases通路的起始因子——caspase-12。细胞转染抗caspase-12抗体后，细胞凋亡受抑[32]。抑制内质网磷脂酶A2也可减少DDP引起的近端肾小管上皮细胞凋亡[33]。此外，DDP
引起AKI时会伴有p53磷酸化，当抑制p53后，肾小管上皮细胞凋亡、肾脏组织损伤以及DDP引起的AKI发生减少[34]。
肾小管上皮细胞暴露于DDP中后，细胞自噬的标志物包括自噬基因Beclin1，微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，MAPlLC3，简称LC3），自噬相关基因5 （autophagyrelated gene 5, Atg5）明显升高[34]。虽然目前细胞自噬对于整个细胞周期来讲尚有争议[35]，但在DDP引起的AKI中，细胞自噬起到保护作用。人们发现，肾小管上皮细胞暴露于DDP后，细胞自噬可以促进细胞存活，延缓细胞凋亡的启动[36]。在抑制细胞自噬后，DDP引起的AKI加重。雷帕霉素（rapamycin, RAPA）可通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通路，诱导和促进细胞自噬的发生，可以减少DDP所致AKI的发生[37]。此外，DDP还可以激活肾小管上皮细胞炎症信号通路分子p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogenactivated protein kinase, p38-MAPK）细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK），c-Jun氨基末端激酶/应激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinases/stress activated protein kinases, JNK/SAPK）等通路，抑制细胞外信号调节激酶1/2 （extracellular signal-regulated kinases 1/2,ERK1/2）通路，调节细胞周期，影响线粒体功能和细胞凋亡等[25]。
1.2.2 氧化应激 肾脏中活性氧族（reactive oxygen species,ROS）的产生、脂质过氧化物的累积和抗氧化系统被抑制是DDP引起AKI的主要作用机制之一。DDP进入肾小管细胞后可与含巯基的抗氧化剂谷胱甘肽反应[38]，降低其细胞内浓度，使细胞内氧化应激反应增加。DDP也可以引起线粒体功能障碍，使呼吸链受损，并促进ROS的产生[39]。ROS增加导致脂质过氧化，使细胞膜结构和通透性改变，影响细胞功能。ROS还可损伤氨基酸、蛋白质和碳水化合物，促进 DNA 损伤和细胞凋亡[40]。

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