抑郁症的神经炎症假说以及中医药相关研究进展
刘忠1，孙忠文2
1.泰安市中医医院急诊科，山东泰安271000；
2.山东省泰山医院药学部，山东泰安271000
［摘要］抑郁症神经炎症假说以小胶质细胞激活和炎性因子水平异常为主要特征，NLRP3炎性小体作为中枢神经免疫的重要组成，对于抑郁症发病机制研究有重要意义。论述神经炎症和抑郁症的相关性以及涉及小胶质细胞激活和炎性因子水平异常的抑郁症的发病机制；基于NLRP3炎性小体在小胶质细胞激活和炎性因子分泌中的重要作用，进一步探讨了NLRP3炎性小体的激活诱发神经炎症的相关通路和机制；最后，介绍了中医药基于神经炎症假说的抗抑郁作用研究，为抑郁症提供新的方向和靶点。
［关键词］神经炎症；抑郁症；小胶质细胞；炎性因子；NLRP3炎性小体；中医药
［中图分类号］R4          ［文献标识码］A          ［文章编号］1674-0742（2023）08(b)-0194-05
The Neuroinflammatory Hypothesis of Depression and The Related Re⁃search Progress of TCM
LIU Zhong1, SUN Zhongwen2
1.Department of Emergency, Tai'an Hospital of Traditional Chinese Medicine, Tai'an, Shandong Province 271000;
2.Department of Pharmacy, Taishan Hospital of Shandong Province, Tai'an, Shandong Province, 271000 China
[Abstract] The neuroinflammatory hypothesis of depression is characterized by abnormal levels of microglia activation and inflammatory factors, NLRP3 inflammasome is of significance for the study of neuroinflammation and pathogenesis of depression. Reviewing the correlation between neuroinflammation and depression, the pathogenesis of depression in‐volving microglial activation and abnormal levels of inflammatory cytokines. Based on the important role of NLRP3 in‐flammasome in microglial activation and the secretion of cytokines, we further review the relevant pathway and mecha‐nism of NLRP3 inflammasome activation. In the end, presenting the study on the antidepressant effect of Traditional Chinese Medicine (TCM) based on the neuroinflammation hypothesis, which provides a new direction and target for the treatment of depression.
[Key words] Neuroinflammation; Depression; Microglia; Cytokine; Nlrp3 Inflammasome; Traditional chinese medicine
抑郁症给社会造成严重疾病负担。现代医学对于抑郁症的研究始于1960年代，提出单胺递质假说，促进了对抑郁症机制的研究和相关新药的研发。但是，该假说并未阐明抑郁发病机制，单胺类药物临床有效率不到50%，不良反应广泛，患者依从性差，加重了抑郁症患者的疾病负担[1]。当前抑郁症研究取得较大进展，不断提出新的假说，丰富了抑郁症机制研究[2]。本文就神经炎症和抑郁症的相关机制研究，NOD样受体热蛋白结构域相
关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3)炎性小体的激活对神经炎症发生的重要作用，以及近年来中药基于神经
炎症假说抗抑郁作用的研究进行探讨，以期为抑
郁症研究提供新思路。
DOI：10.16662/jki.1674-0742.2023.23.194
[基金项目]山东省中医药科技发展项目（2020M073）。
[作者简介] 刘忠（1978-），男，本科，主治医师，研究方向为神经系统的中医药防治研究。
[通信作者] 孙忠文（1984-），男，博士，副主任药师，研究方向为中医药防治郁证现代研究，E-mail:***************。194
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综述1 涉及神经炎症的抑郁症发病机制
1.1　神经炎症同抑郁症密切相关
抑郁症病理机制未完全阐明，临床诊断主要基于患者临床症状，同时结合血浆炎性因子水平等生化指标。2013年美国精神病协会将炎症标志物纳入抑郁症诊断指南[3]，提示炎症状态对抑郁症发病的重要意义。研究表明，抑郁样行为或者状态同低水平的慢性炎症以及氧化应激紊乱相关，归纳为以下几个方面：①抑郁症患者常伴发炎性疾病或者炎性因子水平异常升高；②中枢免疫反应过度调节或者炎症相关生物标志物水平升高都同抑郁发生风险相关；③急、慢性应激因素能够激活中枢促炎性细胞因子通路，诱发神经炎症；④抑制炎症反应能够缓解抑郁样行为；⑤抗抑郁药物能够减少抑郁患者或者模型动物的炎症反应[4]。
中枢神经炎症最主要的特征是促炎性因子水平显著升高，造成这一状态的因素主要两个方面：①刺激因素改变血脑屏障（Blood –Brain Barrier,
BBB ）的结构和功能，导致外周炎性因子渗入；②应激或者其他刺激因素诱导脑内神经元、小胶质细胞等产生和释放促炎性因子，小胶质细胞激活被认为是最重要的环节，包括激活细胞膜上Toll 样受体（Toll-like receptors, TLRs ），引起中枢炎性因子的合成和分泌增加[5]。也有学者将神经炎症的特征总结
为5个方面：①炎性因子和趋化因子异常增加；②小胶质细胞和星形胶质细胞激活；③BBB 完整性破坏和白细胞浸润；④组织损伤恶化；⑤炎症的解决和组织重构[6]。在此我们可以发现炎性因子水平异常以及小胶质细胞的激活是神经炎症反应的关键因素。
外周炎症引发中枢系统神经炎症反应，诱发抑郁样行为，例如，环磷酰胺诱导的膀胱炎模型能够引起抑郁样行为及中枢炎性因子水平升高，提示外周炎症可引起中枢神经炎症反应，并且可能涉及NLRP3通路[7]；脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS ）和慢性不可知轻度应激（chronic unpredictable mild stress, CUMS ）造模，以炎性因子表达、胶质细胞活性、行为学试验等评价脑室注射Apelin 抗抑郁作
用，表明神经炎症缓解对抗抑郁作用的意义[8]。1.2　小胶质细胞激活和炎性因子水平异常诱发抑郁症的机制
研究表明精神疾病患者脑部小胶质细胞有明显激活[9]。作为脑内固有免疫系统的主要组成，小胶质细胞在脑内广泛分布，静息状态的小胶质细胞呈分枝状，会持续监视脑内环境，维持脑内稳态，一旦感应到
刺激因素，比如病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMP ）和危险相关分子模式（damage-associated molecular pat‐tern, DAMP ），小胶质细胞被激活，其分支减少，胞体膨胀呈阿米巴样，炎性因子释放增加，发挥神经免疫功能。一旦静息状态小胶质细胞被激活就会分别转化为促炎性的M1型和发挥抗炎和修复作用的M2型，生理状态下的稳态在持续刺激的作用下就会触发损伤性的免疫反应[10]。
小胶质细胞膜上含有模式识别受体(pattern rec‐ognition receptor, PRR)，可感知PAMP 和DAMP ，触发吞噬细胞还原型辅酶 Ⅱ氧化酶，将分子氧转化为活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS ）[11]
，导致组织
中分子氧的减少，造成低氧，促进低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor1, HIF-1α）的产生，正常环境中，HIF-1α促进低氧组织中血管生长，激活中性粒细胞，同时可以上调核因子κB （nuclear factor kappa-B, NF-κB ），导致IL-1β和TNF-α基因表达增加；白介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）分泌的增加能够促进小胶质细胞吞噬功能的激活，也能够促进NF-κB 的上调，这一环路被称为神经炎症的放大。通过抑制小胶质细胞激活阻断炎症引起的抑郁样情绪状态，白细胞介素-6信号通路和环氧化酶-1介导的小胶质细胞中前列腺素的合成对炎症诱导的厌恶情绪至关重要。相应地，小胶质细胞的激
活导致了前列腺素依赖性的纹状体神经元兴奋性的降低。表明小胶质细胞激活通过前列腺素信号依赖性调节纹状体神经元引起负面影响，对这一机制的干扰可以减轻涉及小胶质细胞激活的抑郁发病[12]。
脑内促炎性因子触发下游多条通路，增加脑内毒性代谢物累积或者直接在相关脑区产生神经毒性反应[13]，例如激活MAPK 通路调节单胺递质的合成和重摄取；通过作用于吲哚胺-2，3双加氧酶（In‐doleamine-2,3-Dioxygenase, IDO ）调节犬尿氨酸通路代谢，促进氨酸向犬尿氨酸转化，减少了氨酸合成5-HT ，引起神经毒性代谢物喹啉酸的累积[14]；炎性细胞因子又能作用于星形胶质细胞减少谷氨
reactive是什么药
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酸的重摄取，过量的谷氨酸同突触外NMDAR结合，导致BDNF合成减少，影响神经发生等[15]，最终诱发抑郁样行为。
2 NLRP3炎性小体激活介导神经炎症的发生机制2.1　NLRP3炎性小体和神经炎症
NLRP3蛋白属于核苷酸结合和寡聚结构域样受体(NOD-like receptors, NLRs)家族成员之一，能够在胶质细胞和神经元内表达[16]。NLRP3炎性小体作为代谢风险和应激感应器，涉及代谢紊乱、多发性硬化、阿尔兹海默症等疾病[17]，当前已经鉴定的NLRs有21个，其中NLRP3和NOD2在小胶质细胞中有较高表达。NLRP3的激活介导自身寡聚，通过凋亡相关斑点样蛋白募集含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1（c
ysteinyl aspartate specific proteinase, caspase-1），最终形成NLRP3起始的炎性小体，NLRP3炎性小体的激活可以活化caspase-1对促炎性因子前体切割、修饰，激活下游炎症通路[18]。
在所有的NLR受体中，激活NLRP3的风险因素是最多样的，而且在抑郁患者和动物模型中也发现NLRP3的激活。为了进一步评价NLRP3在抑郁症中的作用，选择基因敲除NLRP3-/-小鼠慢性束缚应激造模，发现NLRP3在介导神经炎症发生和神经发生损伤中的重要作用。基因敲除和药物抑制NLRP3均能够减弱小胶质细胞的激活，抑制炎症反应，阻断海马未成熟神经元的减少和抑郁样行为的发生[19]，这些研究表明NLRP3作为潜在靶点抑郁的重要意义。
2.2　激活NLRP3炎性小体的相关通路
有研究概括炎性小体激活的两条通路[20]：①DAMP和PAMP激活胞膜Toll样受体4（Toll-like re‐ceptor 4, TLR4），触发小胶质细胞的胞内信号，激活NF-κB，并将其转移到细胞核内，诱导转录IL-1β和IL-18前体，以及炎性小体的组成部分；②DAMPS、ROS等诱导NLRP3的低聚化，募集ASC和caspase-1组成炎性小体，激活caspase-1，释放IL-1β和IL-18，诱发神经炎症反应。NLRP3炎性小体激活后，在刺激炎性因子和趋化因子分泌的基础上进一步诱导一氧化氮合酶、环氧酶、基质金属酶等炎性介质的释放[21]。也有研究将炎性小体激活模型概括为：三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）在中枢神经系统损伤后从死亡细胞中释放出来，激活嘌呤
能离子通道受体释放钾离子，导致pAnnexin-1通道
的打开。此通道进一步释放ATP，并且增加可用于
打开嘌呤能受体家族2离子型受体亚基7（puriner‐gic receptor family 2 ionotropic P2X channels 7, P2X7）受体通道的ATP浓度，受体膜孔形成，导致刺激物
进入胞内，或者胞内离子浓度改变，随后激活NLRP3炎症小体[22]。重磅抗抑郁新药的作用机制涉及对NLRP3炎性小体的抑制[23]，表明神经炎症和NLRP3炎性小体在抑郁症的病理生理机制中的重要性。
3 中医药基于调节神经炎症发挥抗抑郁作用的研究
中医药在抑郁症研究方面取得重要进展，例如
麻黄附子细辛汤能够逆转LPS诱导的抑郁样行为，
其机制主要包括抗炎、抗氧化、免疫抑制等；栀子苷
联合刺五加苷作用于LPS诱导的小鼠抑郁模型，能
够抑制NF-κB的激活，降低促炎性因子TNF-α、IL-1β水平，发挥抑制神经炎症的作用，同时影响氨酸的代谢，降低IDO表达，推测进一步通过5-HT和谷氨酸通路发挥作用[24]；白芍养血柔肝的功效明确，现代研究也多聚焦白芍中的苷类成分，近期的研究显示白芍中的多糖类成分基于肠道菌的调节作用能够抑制CUMS模型NLRP3/Caspase-1通路的激活，减少炎性因子释放和神经元损伤，缓解抑郁状态[25]，这对于中药的研究开发具有重要价值，中药多成分、多靶点的作用对于肠道菌生态的调节更加显著，基于肠脑轴理论的研究有助于阐释中药调控抑郁症的发病机制。
姜黄素抑制P2X7R，恢复Ca2+水平，抑制了小胶质细胞的激活，同时减轻脑内炎症反应[26]；麝香酮预先腹腔注射能够逆转LPS诱导的抑郁样行为，同时抑制小鼠PFC中小胶质细胞的激活，降低IL-1β等炎性因子表达水平，显著下调TLR4、NLRP3的表达。体外BV2细胞模型研究中，对TLR4、IL-1β的蛋白表达也有影响，进而明确TLR4通路和RAS级联对MG激活和神经炎症因子的产生有重要影响[27]。
4 讨论与结论
抑郁症的发生发展存在不同机制，或者说抑
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综述郁症可以分为不同的亚型，基于神经炎症假说的
抑郁症可以看作炎症型抑郁，基于抗炎缓解抑郁样行为是对该假说的有力支撑。神经炎症的相关研究明确提出了其特征性的病理机制，包括炎性因子水平的明显改变、小胶质细胞的激活等，引起下游生理过程的异常，导致抑郁的发生和加重，这其中包括对于免疫细胞的调节和控制，以及学习记忆、睡眠、神经发生和可塑性等生理过程的调节，细胞因子相关信号通路不仅对于阐明抑郁症的发病机制有重要意义，而且对于量化抑郁症的诊断和的指标也有很大价值。NLRP3炎性
小体在中枢具有重要调节作用，能够作为靶点调节神经炎症信号通路，在抑郁症的中发挥关键作用。
中药复方和中药单体在抑郁症的和研究中的进展，是在中医理论的基础上，结合现代医学理论，利用现代医学技术，对传统中国医药的深入开发，对于现代抑郁症的研究和方面提供了新思路和新方向，抑郁症存在多层次、多通路的复杂机制，同中医药多成分、多靶点的特十分契合，未来，更多具有中医药特的临床和基础研究值得深入的开展。
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（收稿日期：2023-05-13）
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