2020卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家
reactive是什么药共识要点
共识要点：
1.反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneouscapillary endothelial proliferation，ＲCCEP）是卡瑞利珠单抗(SHＲ-1210，Camrelizumab，Cam）引起的最常见的皮肤免疫相关不良反应( immunerelated adverse events，irAEs），主要发生于颜面部和躯干的体表皮肤，口腔、鼻腔或眼睑极少见，迄今未见发生于呼吸道和消化道粘膜的情况。
2.ＲCCEP具有独特的形态学表现，并呈动态变化，绝大多数为1～2级，呈自限性，无需停药；对较大的结节或影响外观的结节，可以采取局部对症处理; 而停药后，可以自行萎缩消退或坏死脱落。
3.ＲCCEP 的发生与Cam单药后的有效性( 包括客观疗效和生存获益) 密切相关，因此可将ＲCCEP作为一种临床生物标志用来预测Cam单药的疗效;
4.Cam联合抗血管生成药物或化疗药物时，ＲCCEP 的发生率明显下降。
5.ＲCCEP的发生机制可能是Cam过度激活免疫功能，干扰了皮肤组织内促血管生长因子与抑制血管生长
因子之间的动态平衡，促进局部毛细血管内皮细胞的良性增生，属于皮肤的免疫应激性反应。关于ＲCCEP的具体机制，有待进一步的深入研究，特别是需要探索抗肿瘤免疫与抗血管生成机制之间的内在联系。
RCCEP的特征：
ＲCCEP 是一种主要发生于皮肤的免疫相关不良反应，以真皮层毛细血管增多和毛细血管内皮细胞增生为其病理学特征，具有独特的形态学表现，且呈动态变化，是Cam最常见的药物相关不良反应。ＲCCEP 大多为1～2 级，不危及生命，停药后能自行消失。近年来，在Cam 的临床研究和实践过程中，陆续可见ＲCCEP 的相关报道。
ＲCCEP 的临床特点：
ＲCCEP主要发生于人体的体表皮肤，大多见于头面部和躯干部; 按照外观形态，大致可分为“红痣型”、“珍珠型”、“桑椹型”、“斑片型”和“瘤样型”5种类型，以“红痣型”和“珍珠型”最为多见( 如下图) 。
红痣型
珍珠型
桑椹型
斑片型
瘤样型
在同一患者身上，可以见到多种形态的ＲCCEP。初始往往为鲜红点状，直径约≤2 mm( “红痣型”) ，少数为斑片型或桑椹型；部分“红痣型”病变可以逐渐发展为“珍珠样”结节，颜鲜红或暗红，易破溃出血；少数“珍珠样”结节可以增大发展为“瘤样型”( 直径＞10 mm)。光镜下显示红白均质背景下多个小的边界清晰的红腔隙，散在分布于皮损区域内。大多数患者的ＲCCEP 在首次用药后第1 个周期( 2～4 周时间内) 出现，在用药当天或随后数天内结节颜比较鲜亮，随着用药频次的增加，结节可增大、增多，范围逐渐扩大。
大多数皮肤结节在首次用药后3～4个月时便不再增大，有些结节逐渐发生皱缩、干燥，颜变黑，或者形成带蒂的结节，可自行脱落，且不遗留明显的瘢痕。用药3～4个月后才新出现的结节往往比较小，颜较暗。部分患者在Cam 用药期间ＲCCEP 自行消退，也可能在用药期间持续存在，但是停药后1～2 个月自行萎缩、消退或坏死脱落。
RCCEP的分级标准
RCCEP的病理特征：
对于患者ＲCCEP 的皮肤结节进行活检，病理组织学检查发现: “红痣型”病理组织形态: 病变位于真皮网状层，增生的毛细血管排列稀
疏，其内衬的内皮细胞增大，无异型性，内皮细胞均为单层，管腔内大多见单个红细胞( 图2A ) 。
“珍珠型”或“瘤样型”病理表现：病变位于真皮网状层，由增生的毛细血管组成，毛细血管的内皮细胞为多层，管腔内可见多个红细胞，毛细血管呈分叶状或结节状排列，小叶间为纤维结缔组织，小叶内或小叶间可见管腔较大的营养性血管，间质可出现纤维化( 图2B) 。
免疫组化染显示毛细血管内皮细胞( CD31) 的强染以及内皮细胞增殖分裂( Ki-67) 。血管内皮生长因子( VEGF-A) 水平局灶性显著增加，并且
激活VEGFＲ2 信号( Y1175 磷酸化) 。见图3A。对ＲCCEP 组织活检进行免疫细胞浸润染，发现局部有大量的CD4+ T细胞增加，而CD8+ T 细胞增加并不明显; CD4+ T 细胞分布在毛细血管周围，并且伴随Th2 型细胞因子IL-4 的高表达; IL-4 诱导M2 巨噬细胞( CD163+) 的分化并聚集在血管旁，通过释放VEGF-A 促进血管增生。见图3A 和3B。
RCCEP与皮肤血管瘤的鉴别：
RCCEP的处理：
已知应用Cam 引起的ＲCCEP绝大多数为1～2 级，大多数情况下不需要停药和特殊处理，继续应用，患者会逐渐适应，结节可自行
缩小甚至消退；而停药后，大约1～2个月也可以自行消退，因此，临床上对于大部分ＲCCEP 可以观察或对症处理，无需特殊。ＲCCEP对糖皮质激素不敏感，若结节较大且有破溃出血，可以局部应用云南白药粉、凝血酶冻干粉以及创可贴等止血，必要时外涂抗生素软膏以预防感染; 少数患者可以采取小手术切除或激光。如果出现皮肤感染，则应酌情积极给予局部或全身性抗生素。如果遇到3 级ＲCCEP，应观察和对症处理，可待降到1～2 级后，再恢复Cam 用药。

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