石磊  蒋晴晴  于宁  杨仕明
SHI Lei, JIANG Qing-qing, YU Ning, YANG Shi-ming
氧化应激在噪声性听力损失中的
作用机制及药物防治
作者单位：解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部/国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心/聋病教育部重点实验室/
聋病防治北京市点实验室 北京 100853
作者简介：石磊 在读硕士 医师；研究方向：耳科学通讯作者：杨仕明，E-mail:*****************
噪声性听力损失（noise-induced hearing loss，NIHL）是指由于暴露于有害的噪声环境，导致以内耳损伤为主要特征的感音神经性耳聋，是当前各种职业残疾中的主要致残因素之一。在全球范围内，11亿年轻人暴露在各种噪声引起的听力损失风险中，在过去的几十年中，这一数量在不增长[1]。NIHL早期以4 kHz处的听力下降为主要表现，随噪声剂量的增加而进行性加重，逐渐出现高频甚至全频听阈提高，急性声损伤初期出现的听力损失在一定时间内能够恢复至原来听力水平，这种听力损失被称为暂时性阈移（transient t
hreshold shift，TTS）。而噪声暴露后听力阈值不能恢复至原水平，则被称为永久性阈移（permanent threshold shift，PTS），噪声损伤引起的PTS是NIHL的主要原因，常规无法治愈。
目前关于噪声性听力损失的致病机制并未完全清
The Oxidative Stress Medchanism of Noise-Induced Hearing Loss and Anti-Oxidant Medicines
【摘要】 长期暴露于噪声环境会导致听觉系统发生进行性听力下降，产生暂时性听力性阈移或永久性听力阈移，引发噪声性听力损失（noise-induced hearing loss,NIHL）。随着NIHL损伤机制研究的深入，氧化应激损伤越来越受到关注，噪声暴露后产生的大量活性氧，不仅会直接对内耳产生一系列氧化损伤，其产生的次级代谢产物还会对内耳产生间接损伤，并激活诸多细胞凋亡信号传导通路，最终引起毛细胞大量凋亡，出现听力下降。随着氧化应激机制研究的深入，诸多针对性的抗氧化应激药物已被应用于噪声性听力损失的防治研究，本文对噪声性听力损失氧化应激机制及新出现的抗氧化防治药物进行简要综述。
【关键词】 噪声性耳聋；氧化应激；抗氧化药物
【Abstract 】 Exposure to a noisy environment can cause progressive hearing loss in the auditory system and lead to a temporary threshold shift or permanent threshold shift, resulting in noise-induced
hearing loss (NIHL). With the deepening of NIHL mechanism research, oxidative stress damage is getting more and more attention. The large amount of reactive oxygen produced after noise exposure will directly lead to a series of oxidative damage to the inner ear. The secondary metabolites product will also cause indirect damage to the inner ear , activate apoptosis signal transduction pathways and eventually cause a large amount of hair cell loss, resulting in hearing loss. With the deepening of the study of oxidative stress mechanism, many targeted anti-oxidative stress medicines have been applied to the prevention of noise-induced hearing loss. This paper reviews advances in the oxidative stress mechanism of noise induced hearing loss and the emerging anti-oxidant medicines.
【Key words 】 Noise-induced hearing loss; Oxidative stress; Anti-oxidant medicines
晰，诸多机制中以活性氧(reactive oxygen species,ROS)的过度产生导致内耳氧化应激损伤被人广泛接受[2]。近年来，随着氧化应激机制研究的深入，诸多抗氧化应激药物被应用于NIHL防治研究中，在动物模型中被证实有积极的防治作用，本文针对噪声引起内耳氧化应激损伤机制及新近出现的抗氧化应激药物展开综述。
1 氧化应激损伤机制及相关通路
1.1 ROS的产生
ROS是一种拥有一个或多个不成对电子的短寿、高反应性的化学物质，主要包括超氧阴离子(O 2·-)、过氧化氢(H 2O 2)、
羟基自由基(·OH)，作为应激反应信号分子对机体起保护作用，但过量的ROS又可引起组织损伤和功能障碍[3]。
目前认为在细胞质膜、过氧化物酶体、内质网膜和线粒体中均可产生ROS，但细胞内ROS的主
doi:10.3969/j.issn.1672-4933.2021.02.009
要来源是线粒体，因为线粒体耗氧量占到了细胞总耗氧量的90%～95%，而线粒体总耗氧量中约1%～2%可转化为O 2
·-[4]，而后O 2·-由过氧化物歧化酶催化转化为H 2O 2，
部分H 2O 2可通过Fenton反应转化为·OH [5]。1.2 ROS产生的直接损伤
ROS具有极强的氧化能力，可直接损伤DNA、蛋白质和脂质等生物大分子。ROS可对DNA碱基进行修饰、破坏DNA戊糖中C-H键、分解核苷酸等，尤其是线粒体DNA （mtDNA）由于无组蛋白保护更易受到ROS损伤，此外，ROS产生的位点和mtDNA的附着位置（线粒体内膜侧）重叠，造成mtDNA必须在ROS不断损伤下修复[6]，并可介导mtDNA-蛋白交联，这是DNA损伤最严重的形式[7]。
ROS会引起蛋白质氨基酸修饰、肽链断裂、蛋白质交联，影响蛋白质功能。ROS可直接过氧化生物膜上的不饱和脂肪酸，破坏生物膜的完整性，对于线粒体膜的损伤可直接导致细胞的能量代谢障碍[8]。总之，ROS可对细胞内各种生物大分子产生严重的直接损伤。
1.3 ROS造成的间接损伤
ROS还会产生一系列间接损伤。H 2O 2与过渡金属反应产生的高活性的自由基（HO ·）或活性金属配合物，进而产生更为剧烈的氧化反应。此外，生物膜中多不饱和脂肪酸与ROS反应后生成的高度生物活性的反应性自由基（如脂自由基R ·和脂过氧自由基RO 2·等）会直接攻击生物大分子，产生的链式反应不断放大损伤效果[9]，丙二醛（MDA）和4-羟基壬醛（4-HNE）同样是上述脂质过氧化反应中的副产物，可以引起细胞凋亡或通过改变微管结构产生对神经元的毒性作用[10]。
1.4 ROS相关反应通路
1.4.1 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路 MAPK是细胞内信号传递的重要介质，调节由ROS等多种应激信号影响细胞生命周期。MAPK通路在所有真核细胞中都具有高度的保守性，通过MAPK激酶激酶、MAPK激酶和MAPK的级联磷酸化控制细胞信号转导，调控细胞凋亡。真核细胞多含有多条MAPK通路，其中c-Jun间质激酶（JNK）、p38mapk和细胞外信号调节激酶（ERK）是MAPK大家族中的典型亚。ERK5/big-MAPK-1（BMK1）是一类新的应激激活MAPK蛋白，
被氧化应激激活，ROS/MAPK通路通过磷酸化下游靶点（包括p53、caspase和Bcl-2家族蛋白）调控细胞凋亡[11]。
1.4.2 腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路 目前ROS是否可直接调节AMPK活性尚不明确,ROS和能量应激通过差异化直接氧化AMPK中半胱氨酸残基来调节AMPK活性，在
HEK293细胞中，H 2O 2通过氧化AMPK的α亚基C299/C304处和S-谷胱甘肽酰化使其激活[12]，
然而，葡萄糖剥夺产生的H 2O 2通过诱导AMPKα亚基在C130/C174处的氧化抑制AMPK活性，并破坏其与上游激酶的相互作用，其相反的作用被认为是取决于培养基中营养物质的丰富程度和细胞的抗氧化能力，可见ROS在AMPK通路中的作用尚需研究。
1.4.3 PINK1/Parkin介导的线粒体自噬 糖尿病肾病过程中肾脏足细胞可以通过PINK1/Parkin介导的线粒体自噬减少线粒体ROS产生，从而在足细胞凋亡中起保护作用，增强PINK1/Parktn通路表达成为糖尿病肾病的新策略[13]。该通路能否作用于毛细胞凋亡过程尚需实验验证。
2 噪声性聋中的氧化应激损伤及其机制研究
2.1 噪声性聋中ROS的产生
近年来，噪声暴露后内耳ROS引起组织和细胞损伤已经成为NIHL的一个被普遍接受的致病机制，噪声暴露后即刻即可在内耳检测到大量ROS产生，在噪声暴露后7～10天达到峰值[14]。
1995年，有学者发现噪声暴露后的耳蜗侧壁血管纹边缘细胞中出现O 2
·-，但目前大多数学者认为噪声暴露后由于电致运动代谢水平急剧升高的外毛细胞线粒体才是内耳ROS主要来源[15]。
2.2 噪声性聋中ROS产物造成的损伤机制在噪声引起的内耳损伤过程中，累积的大量ROS可直接损伤DNA、蛋白质、膜脂，此外，ROS氧化反应产生的次级代谢产物所引起的间接损伤也在噪声暴露后的内耳中被检测到。ROS可诱导耳蜗脂质发生过氧化反应，产生脂自由基(L ·)、脂氧自由基(LO ·)、脂过氧自由基(LOO ·)、丙二醛和4-羟基壬醛副产物[16]，这些脂质过氧化物除了可直接引起细胞凋亡外，产生的血管活性脂质过氧化产物（如异前列烷）还可引起耳蜗血流量减少，引起内耳继发性损伤[17]，随后的再灌注则会进一步增加ROS的产生。内耳细胞脂质过氧化产生的丙二醛可以与蛋白质氨基酸残基反应生成烯胺，也可引起蛋白质交联，导致细胞衰老与死亡，此外，ROS还可以导致内耳促炎性细胞因子的产生（如白细胞介素-6和
肿瘤坏死因子α）
[18]
。2.3 噪声性聋中ROS的损伤信号通路
内耳应激激活的MAPKs （包括c-Jun-N-末端激酶（JNK）亚型1-3和p38mapk （亚型α、β、γ和δ））作用于ROS的下游，通过中间信号蛋白，如SRC，RAS，RAC/CDC42等的顺序激活介导了细胞应激反应和炎症反应[16]，
进而影响细胞增殖、分化和凋亡。JNK抑制剂
可防止噪声引起的毛细胞丢失[19]，证明该通路在NIHL 的损伤进展过程中起重要作用。此外，在噪声暴露后内耳缺氧条件下，AMPK以ROS依赖的方式激活，介导噪声暴露后外毛细胞的死亡，这一过程可能与AMPK-α催化残基T172处的活化有关[20]。对AMPK-α具有抑制作用的上游激酶如肝激酶B1（LKB1）能够防止噪声引起的内耳损伤[21]，从防治角度证明ROS/AMPK-α途径在NIHL损伤中的意义。
3 抗氧化应激在噪声性聋防治中的应用
3.1 氧化应激相关敏感性基因研究
氧化应激是NIHL最重要和常见的分子机制。然而，抗氧化药物的有效临床应用仍然存在困难。因此，根据氧化应激相关的遗传背景或基因多态性识别个体的易感性可能是一个新的预防性策略。与噪声性聋易感性有关的氧化应激基因及蛋白主要有两类，一种包括涉及谷胱甘肽代谢的酶，其中谷胱甘肽s-转移酶
（GST）编码一系列抗氧化酶，在耳蜗细胞的抗氧化保护中起重要作用，并且GST基因型在人类中缺失的比例很高，大约30%～50%的个体具有GST-M1的空基因型，但最新meta结果显示无论是集体分析还是亚组分析都表明GST M1和T1多态性与获得性NIHL的易感性之间存在关联[22]；第二类抗氧化酶包括参与破坏超氧阴离子和过氧化氢的酶，例如过氧化氢酶（CAT），超氧化物歧化酶-1（Cu/Zn SOD1）、超氧化物歧化酶-2（线粒体SOD2）和对氧磷酶-2（PON2），汉族人中CATrs7943316和rs769214、SOD1 rs2070424和线粒体中SOD2 C47T基因位点多态性[23～25]、PON2基因的rs12026多态性[26]均被证实与噪声聋易感性有关。
3.2 抗氧化应激药物的研究
随着噪声性听力损伤中氧化应激机制研究的深入，大量抗氧化药物被应用于NIHL的防治研究，主要涉及天然植物提取物类药物、有机化合物类药物以及无机小分子类药物３种。
3.2.1 天然提取物类药物 燕麦提取物AVN、槲皮素、黄芩素、迷迭香提取物、Yang Mi-Ryun提取物。这些药物均可有效降低内耳氧化应激水平，防治作用明显，其中Yang Mi-Ryun提取物防治效果最突出，其将小鼠在噪声暴露（100　dB/3　h）前连续预防性给药（100　mg/kg/天）5天可降低PTS约25～30 dB，此外该研究还检测了实验动物肝、肾功及病理切片，证实该药对小鼠无肝、肾毒性[27]，有关该类药物安全性的检测在NIHL的防治研究中极为少见，但却是新型药物临床试验前无法回避的基础研究。
燕麦提取物AVN-C的防治效果次之，在105 dB/6 h持续7天的噪声条件下，每次噪声暴露前腹腔注射AVN-C可有效降低豚鼠PTS约25 dB，此外，研究人员还检测了豚鼠内耳外淋巴液的药物浓度，发现在全身给药后2～3 h时达到药物浓度峰值[28]。众所周知，由于迷路屏障的存在，NIHL防治药物的药代动力学研究并不能简单的进行血液样本检测，因为大部分药物可能无法通过迷路屏障，这一机制限制NIHL药代动力学的研究，但该研究对外淋巴液药物浓度的检测为NIHL防治药物药代动力学研究提供了新思路。
迷迭香提取物的研究则比较了全身给药（经腹腔注射）和鼓室内给药两种给药途径，在噪声暴露（120 dB/1 h）前一天开始连续4天，发现经鼓室给药可有效减少给药剂量，提供相同的保护作用（降低PTS约15 dB）时使用的剂量仅是全身给药的一半，并且经鼓室给药在减少超氧物生成和脂质过氧化方面更加有效[29]。其余两种药物进行了常规药效验证，其中黄芩高生物利用度提取物BSB预防性给药（300 mg/kg）在动物实验中可降低PTS约15 dB[30]。
3.2.2 有机化合物类药物 N-乙酰半胱氨酸、丁酸钠、SIRT2抑制剂AK-7、肽疫苗GV1001、烟酰胺核苷、异丙酚。在上述药物中，以SIRT2抑制剂AK-7与肽疫苗GV1001在防治效果上最佳，降低PTS幅度均>20 dB。其他几种药物则<10 dB。但作为麻醉药物的异丙酚和N-乙酰半胱氨酸已应用于临床，药物安全性明确。其中N-乙酰半胱氨酸已被瑞典军队用来紧急军事噪声性聋，规定士兵在噪声暴露后1 h内口服400 mg，24 h 后服用第二剂。在一项针对此疗法的回顾性研究中，学者证实N-乙酰半胱氨酸可有
效降低噪声暴露后士兵听阈>25 dB和TTS>10 dB的发生率[31]。
异丙酚防治作用的研究以豚鼠为动物模型，模拟临床颞骨手术过程，以5 mg/kg剂量异丙酚5 min行麻醉诱导，然后20 mg/kg/h持续麻醉维持，总输液时间为140 min，在给药20分钟后暴露于124 dB/2 h的噪声环境中，被证实可有效降低豚鼠PTS约5 dB[32]。
丁酸钠是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，以豚鼠为实验对象的动物模型中，在122 dB/3 h噪声强度暴露的前后各3天，每天腹腔注射600 mg/kg丁酸钠，可有效减少PTS约10～15 dB[33]。
SIRT2抑制剂AK-7在噪声暴露96 dB/24 h的小鼠模型中，30 mg/kg剂量在噪声暴露前一天开始每隔两天一次腹腔注射，可降低PTS约20～30 dB[34]，肽疫苗GV1001研究同样以小鼠为动物模型，120 dB/2 h的噪声暴露后即刻注射一剂GV1001（10 mg/kg），可降低
PTS约20 dB并显示出对带状突触的保护作用[35]。
3.2.3 无机小分子药物 高压氧、O
2/O
3
混合
气体疗法、CoCl
2
。高压氧疗法防治机制方面，除先前可减少ROS形成外可显著减少神经酰胺的积累，并在给药时机上进行了探索，发现在噪声暴露前行高压氧预防性，效果最为明显，在噪声条件为95 dB/3 h的小鼠模型中可有效减少PTS阈值20～30 dB[36]。
O
2/O
3
混合气体的研究专注于抗氧化应激方面，
证实所有的氧化参数，如脂质过氧化（MDA）、GSH、GSSG、ATP水平，和线粒体毒性参数，如线粒体肿胀、线粒体膜（MMP）塌陷、ROS形成和细胞素C释放，都可
被O
2/O
3
减弱[37]。
CoCl
2
的研究则是在抗氧化应激信号通路研究取
得新的进展，证实其保护作用是通过激活包括Nrf-2、HIF-1α和Prdx6的抗氧化防御信号通路来实现的[38]。但
O
2/O
3
混合气体与CoCl
2
两种药物研究并未进行听力学
检测，故尚不知在动物模型中听力学是否有防治意义。
4 小结
NIHL的氧化应激损伤机制是一个复杂的生物学过程，涉及多种代谢产物、细胞信号传导通路的相互作用，对DNA、蛋白质、脂质产生不可逆损伤，最终导致毛细胞凋亡，引起听力损失。ROS和抗氧化剂之间的失衡被认为是内耳损伤的重要因素，过量的抗氧化药物亦会对内耳产生不可逆损伤[39]，提示抗氧化剂的应用虽然可以恢复二者的平衡，但要严格控制抗氧化剂的应用时机及剂量。针对抗氧化应激的机制和通路，已从减少ROS产生、中和ROS、降低ROS损伤作用等多方面进行了药物研发，但到目前为止，尚未有任何一种药物通过FDA批准应用于NIHL的临床[40]。目前大多数NIHL防治药物的研究仅停留在动物模型的药效验证上，亟需加强药代动力学及临床应用研究，加速推动NIHL防治新药的开发及临床应用。
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收稿日期 2020-12-17责任编辑 李思阳
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