综述
铂类抗肿瘤药物相关的急性肾损伤机制研究进展
孙晓怡，姜玉勤，陆迅综述，魏明刚审校
［摘要］药物性肾损伤又称为药物相关性肾病，通常是指由于药物不良反应或药物不良事件所引起的药源性肾病，由不同药物引起的，具有不同临床特征及病理类型的疾病。对于药物性肾损伤而言，某些抗肿瘤药物，特别是钳类抗肿瘤药物最具代表性，这是由于钳类抗肿瘤药物主要由肾脏代谢。因此，钳类抗肿瘤药物产生的急性肾损伤相关机制值得深关注，并以此为基础寻减轻钳类抗肿瘤药物肾损伤的有效防治方法。文章就钳类抗肿瘤药物导致急性肾损伤相关机制进行综述。
［关键词］药物性肾损伤；急性肾损伤；钳类抗肿瘤药物；机制
［中图分类号］R667［文献标志码］A［文章编号］1008-859(2021)02-054-90
［DOI］10.5571/j2nki+008V592021.0225
Resevoh progress on the mechanism of achte kiVney injury cuuseP by platinum baseP antitumre dogs
SUN Xiac-yi1,J ang Yu-qid1,LU Xun2revie/ing,WES Ming-yang5cheching
(1.De/artment of Nephrology,The First Aff'iliated Hospitai of Suzhou University,Soochon415206,Jiangsp,Chim；
4.Department op Traditiouai Chine/M/tne,Suzhou Municipal Hospitai.Soochon215200,Jiangsp,Chta;  3. De/artment op Combine Tradiniouai Chinest and Wester—Medicinn-The First hffzliated Hospitai p Suzhou UniversPy , Soochon215006,Jimgse,Chim-
[Abstroct]Doy based kidnep injuo R caused by diRerest druys during theopexPc process because these druys have some ad­verse effects on body organs.Among these druys which are nephomxic,p/Pnum based antitumor druys are the most oposesta/ve.So it is important to search effective prevesPons and treatment methods to reduce kidnep injuo caused by platinum based anPtumor druys. According to recent researches,the mechanisms of p/Pnum based antitumor druys inducing AK)include triggering oxida/ve stress,cell apopmsis,inUamma/ry and sc on.In this paper wo will discuss the mechanisms of AK)caused by p/Pnum based anti-tumor druys in these respects.
[Key worOs]doy-Sased kidney injury；ecym kidney injuo；p/tinum-aase2anti-tumor druys;mechanism
0引言
急性肾损伤(dchiv kiPney injurp,AK1)是由各种病因引起的短时间内肾功能快速减退而导致的临床综合征,KDIGO指南定义：45P内血肌酐(St)增高
基金项目：国家自然科学基金(1673896)；苏州市科技局应用基础研究项目(SYSD2727112)
作者单位:05502苏州，苏州大学附属第一医院肾内科［孙晓怡(医学硕士研究生(、姜玉勤］;05202苏州，苏州市立医院北
区中医科(陆迅)；45206苏州，苏州大学附属第一医院
中西医结合科(魏明刚)
通信作者：魏明刚：E-mail:weiminggang@ M02mg/St(262(xmo/L)；或血肌酐增高至M基础值的1+倍，且明确或经推断其发生在之前7d之内；或持续6P尿量＜02mL(kg-P)作为AK1诊断标准［)-2］0AK1病因众多，其发生可与患者基本情况及相关诊疗措施均密切相关。据相关统计，在住院患者中，约5%可能发生AK1，而在重症患者中, AK1发生率甚至可达32%~56%［7］,AK1病因主要可分为肾前性，肾性和肾后性三类，其中肾性肾损伤，特别是药物因素所造成的肾性肾损伤是本文所讨论的重点⑷。铂类抗肿瘤药物是广泛使用的抗肿瘤药，用于多种恶性肿瘤的临床，其使用与严重肾毒性的显著增加密切相关。有研究显示大剂量
顺铂放疗的晚期头颈部鳞癌的患者中，发生AKI的患者高达69%，因此铂类抗肿瘤药物所致AKI的发病机制值得关注[5]0铂类抗肿瘤药物引起AKI主要与其对肾近端小管上皮细胞的损伤作用相关，主要机制包括药物的吸收转运、肾近端小管上皮细胞氧化应激、细胞凋亡及炎症反应等多个方面血2，本文就以上几种途径作一综述。
1转运和吸收途径
目前认为铂类抗肿瘤药物在肾近端小管上皮细胞的吸收与有机阳离子转运体(orpanie cation trans-poUeu,OCTs)，铜离子转运体5多药耐药挤压转运体1等受体相关。其中发挥关键作用的是OCT2[±o OCT是有机阳离子转运家族的一员，属于溶质载体22A家族，可介导内源性有机阳离子物质、阳离子药物和毒素排泄⑼0铂类抗肿瘤药物在跨膜转运进入细胞后可解离后经由OCT2转运至肾近端小管上皮细胞，在肾近端小管上皮细胞外与谷胱甘肽结合形成谷胱甘肽共轭物，谷胱甘肽共轭物进一步被Y 谷氨酰基转肽酶催化水解，形成产物半胱氨酸-甘氨酸共轭物。半胱氨酸-甘氨酸共轭物通过氨基二肽酶进一步代谢为半胱氨酸结合物，半胱氨酸结合物进入近端小管上皮细胞后通过半胱氨酸-S-结合0-Was酶进一步代谢为硫醇，硫醇可与细胞大分子共价结合导致对细胞产生不良反应的一系列作用，包括细胞非蛋白质巯基的消耗，胞质游离钙的增加和脂质过氧化，最终导致细胞死亡[)]0研究发现奥美拉唑，西咪替丁等药物可作为OCT2抑制剂，可抑制OCT2表达又可上调外排转运体P糖蛋白表达，从而减少铂类抗肿瘤药物在肾脏近端小管上皮细胞聚集[)0且OCT2在其他组织器官存在较少，因此使用OCT2受体抑制剂对铂类
抗肿瘤药物在机体其他组织器官的代谢影响较小，其抗肿瘤作用仍可较好发挥[15]0新一代铂类抗肿瘤药物如卡铂和奥沙利铂，亦是通过对其草酸基团增加从而减少与OCT2的相互作用降低肾损伤。
2氧化应激作用机制
正常情况下氧化系统和抗氧化系统共同维持机体活性氧(reactive oxypes species,ROS)动态平衡。ROS产生增加超出抗氧化系统的清除能力即会导致氧化应激。机体内抗氧化系统主要包括两个方面：一方面为酶抗氧化系统，主要包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶(cataWse,CAT)及谷胱甘肽过氧化物酶(glutathiova peroxidasa,GSH-Px)等；另一方面是非酶抗氧化系统，包括维生素C、谷胱甘肽、褪黑素及a硫辛酸等。各种原因引起机体内氧化系统过度活跃或抗氧化系统功能缺失均会导致氧化应激状态。机体内ROS主要包括超氧化物阴离子(•0()，高活性的羟自由基(0H•)，过氧化氢(H20o)及单线态氧(I0o)[15]0在抗氧化系统作用下，CAT 及GSH-Bx可将HO、转化为水，从而对ROS进行消除。在GSH-Bx作用过程中，又可经由谷胱甘肽还原酶完成谷胱甘肽循环转化，从而保持体内抗氧化系统的完善。
铂类抗肿瘤药物作用于肾近端小管上皮细胞后一方面可通过与谷胱甘肽为代表的抗氧化剂迅速产生作用，从而破坏机体内抗氧化系统的循环导致抗氧化系统的功能缺失[15]0另一方面可引起肾近端小管细胞线粒体损伤，并在线粒体修复过程中作用于线粒体修复链从而中断修复使ROS产生增加，或是通过细胞素P457系统(CYP)导致线粒体形成活性氧代谢物，而使ROS大量产生。通过上述两方面的作用，最终
导致氧化物的增加并超过了机体抗氧化系统的清除能力，从而导致肾近端小管上皮细胞的氧化应激状态0
ROS清除不足可通过共价修饰核因子-KB(NF-kB)中的一些氨基酸残基，改变其活性，或直接作用于N/NB使其与抑制性蛋白(IkB)解离而激活，从而活化凋亡基因c-mpo及/os激活caspass引起细胞凋亡0氧化应激状态激活后，肾细胞可通过一种细胞氧化还原敏感的线粒体酶护反应进行自我保护，其中血红素氧化酶N(hems oxypesoss-l,HO-1)发挥重要作用。HO-S是一种氧化还原的微体酶，可将血红素氧合酶催化降解成一氧化碳0研究表明，H0-1的过表达对肾组织损伤的保护作用可能与一氧化碳的产生相关0
研究表明化学抗氧化物红景天提取物、白皮杉醇均可通过减轻氧化应激预防铂类抗肿瘤药物所致的肾损伤]0除化学抗氧化物之外，一些自然产生的抗氧化剂也对肾产生的ROS具有清除作用，虽然抗氧化物的具体作用效果还未被完全阐明，但是其具有明确的肾保护作用，抗氧化剂可能会成为临床上最具潜力缓解铂类抗肿瘤药物肾脏损伤的
药物。
3细胞凋亡机制
细胞凋亡是活体内局部组织细胞在发育过程中或在损伤因素作用下通过细胞内基因及其产物的调控后发
生的程序性细胞死亡。铂类抗肿瘤药物可通过一系列特定方式导致肾近端小管上皮细胞凋亡。目前认为铂类抗肿瘤药物导致细胞凋亡主要有以下三个方面的机制：内源性细胞凋亡通路，外源性死亡受体途径和内质网途径。
32内源性细胞凋亡途径又称线粒体途径，是通过激活BCL-2蛋白家族从而产生凋亡效应。铂类抗肿瘤药物经静脉注射后，可迅速扩散至组织且与血浆蛋白结合。由于细胞内外的高氯浓度差，会引起顺铂水化形成阳离子后与细胞内DNA、RNA和蛋白质等成分结合产生一定作用［9］。这些阳离子进入细胞后引起BCLA蛋白家族相互作用，导致促凋亡蛋白构象改变并形成寡聚体聚集在线粒体外膜表面，引起膜表面的孔型结构缺陷，细胞凋亡因子可从这些孔型缺陷中释放到细胞质中，引起cospasa的活化从而导致细胞凋亡①"5打
BCL-2蛋白家族主要包括四类蛋白质：直接作用蛋白(tBid、Bim、Puma)、去抑制蛋白(Bad、Bik、Puma)、促凋亡蛋白(Bax、Bak、Bot)及抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bax-xi)。位于细胞质中的直接作用蛋白在受到铂类抗肿瘤药物水化产物的刺激后可与Bax作用引起线粒体膜通透性改变，最终引起cospasa释放产生凋亡作用，去抑制蛋白也可以作用于与Bax结合的抗凋亡蛋白BCL-2从而解离btx引起凋亡因子如细胞素C、凋亡诱导因子(anoptosis-intncint factors AIL)，半胱氨酸蛋白酶激活剂SMAC/Diadiv 等释放引起细胞凋亡［［2。细胞素C释放后可与胞质蛋白凋亡活化因子Ayaf-1结合形成凋亡复合物从而激活caspase-9，并进一步激活效应子caspase-3、caspase-6及cospasa-9等引起细胞凋亡。研究表明，在顺
铂作用下培养的小鼠肾脏上皮细胞出现细胞凋亡伴随着Bax积累、细胞素C的释放及伴有casyaseA的激活［2］。过表达BCLA可抑制Bax激活从而减少线粒体损伤及顺铂引起的细胞凋亡［73。铂类抗肿瘤药物水化产物进入细胞后也会引起P53蛋白的活化，P53蛋白活化后可促进cyspasc-2激活和线粒体释放AIL引起细胞凋亡卩5〕。也使用P53抑制剂可对大鼠近端小管细胞所遭受的顺铂肾损伤进行抑制，从而减轻细胞凋亡的程度［切，可提示P53蛋白在细胞凋亡中的重要作用。
3.2外源性细胞凋亡途径又称死亡受体途径，是由细胞膜上的死亡受体介导的细胞凋亡。死亡受体是一种细胞表面标记物，属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族，包括肿瘤坏死因子受体(tumor nacmsis factor receptar,TNFR)、F ts/P D95及肿瘤坏死因子相关凋亡诱导受体1、2(TNF related apopPsis indn-cint tpant R1,R2,TRAIL-R1,TRAIL-R2)等。死亡受体家族物胞内含有死亡结构域(dead domain, DD),DD可接受细胞外信号并传至胞内导致细胞凋亡。外源性途径中主要包括死亡因子Fas及其配体Fas L死亡通路、TNF-t及其配体TNFR死亡通路。
死亡因子Fas及其配体Fas L为最经典的死亡受体介导凋亡途径。Fas为细胞表面I型转膜蛋白，FasL是Fas配体，为细胞表面H型转膜蛋白。当机体受到外源性因素作用后可产生胞外信号可致Fas L水解为三聚化的可溶性的s L t s L,s L t s L与Fas 结合后会引起Fas胞内DD活化，随后募集Fas相关死亡结构域蛋白(Ft s)as s a ciated death domain, FADD),Fas L-Fts-FADD形成死亡诱导信号复合物(death intnction sinnalint complex:DISC)，并可激活cyspase-8，可通过直接激活cyspasc-3或裂解BID为更短的tBIO诱导
Bad形成寡聚体激活细胞凋亡。研究表明，顺铂处理人近端小管上皮细胞cospaseO/S活性及细胞毒性增加，而使用FasL/Fas 抑制剂cospaseO/S活性及细胞毒性则减轻，可表明在顺铂诱导AKI过程中，Fas及其介导的死亡受体通路发挥重要作用卩3。
TNF及其受体TNFR死亡通路也具有重大意义,tnf为细胞膜上n型跨膜蛋白，其基本表现形式为跨模型mTNF-B。mTNF可被金属蛋白酶作用形成分泌型s TNF a，两者均可在细胞中以单聚体或多聚体形式共存。TNFR可分为TNFR1与TNFR9两种，其中TNFR1几乎在所有细胞中均可表达并且胞内区含有DD,TNFR2仅在T淋巴细胞，寡树突胶质细胞，胸腺细胞等细胞中表达，其胞内不含有DD。TNFR1可由TNF激活且通过DD与TNF结合，随后募集TNF相关死亡结构域(TNFR-sssociateS death domain,TRADD)及其后续衔接蛋白。衔接蛋白通过去泛素化可与TRADD^FADD^prachsuase-8形成
D—C导致细胞凋亡。TNFR4只能被mTNF激活，两者结合后可形成三聚体。TNFR4与TNF结合后诱导转录因子(RA)活化作用于NF-p B诱导激酶(NF-qB induced kinase,NIK)，促进NF-p B的降解释放并转录至核，最终导致细胞凋亡［34］0TNFR抑制剂可抑制TNFR从而减弱TNF相关的死亡受体通路，研究表明TNFR抑制剂具有较好的减轻顺铂引起的小鼠肾损伤［35］o
32内质网应激途径内质网应激途径中起到核心作用的为转录因子C、EBP同源蛋白(the tran-scOptiox factvr C/EBP Pomo/poxs poteis,CHOP)的激活，在无应激状态下，仅少量CHOP蛋白在细胞质中表达，
受到应激事件如铂类抗肿瘤药物作用后CHOP在转录和翻译水平均被表达，CHOP含量激增会破坏内质网膜导致钙离子外流，钙离子在钙调蛋白分解酶的作用下可激活位于内质网胞质面的cyspasv-12，后进一步引起caspaseV最终引起细胞凋亡［2-35］0
4炎症反应
铂类抗肿瘤药物作用于肾近端小管上皮细胞会引起损伤相关分子(Pamagy-asscciated molechlar pai-teo mo/culas,DAMPs)释放,DAMPs可激动Toll样受体(Toll tiPa receptors,TLRs)并产生细胞因子如肿瘤受体因子家族蛋白TNF和ILV、、LV8、、LV0等。这些因子表达上调可引起炎症细胞如嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞等黏附聚集并引起细胞凋亡［34］o 细胞损伤同时机体也会产生一些保护性炎症因子如—-5减轻铂类抗肿瘤药物引起的细胞死亡。研究表明，铂类药物可能在作用后通过大量的—-5产生，在炎症条件下诱导免疫抑制耐受性树突状细胞，从而产生肾保护作用⑶］0
TNF是炎症反应中一个关键调控环节，可与TNFR结合、产生ROS导致氧化应激及诱导MARK 通路的激活。TNF可与TNFR1,TNFR2相结合形成死亡受体复合物，导致caspase-X激活导致细胞凋亡。TNF诱导产生ROS引起氧化应激凋亡过程主要是引起ROS上调激活转录因子NFQB，正反馈上调TNF和炎症因子的表达从而形成一种恶性循环加重炎症反应［35］o TNF对MAPK家族的作用过程是TNF激活cQuu氨基末端激酶/应激活化蛋白激酶(c-Jun N-teuninai kinase,JNK/stoss-activated pra-teis kinase,SAPK JNIKS
APK)通路及P38MAPK通路,JNIKSAPK激活后进一步作用于核内的转录因子c-Jun从而使其末端磷酸化并改变其转录活性从而导致细胞死亡。TNF对于P38MAPK通路的作用表现为对P38的激活，P38活化可激活通路下游蛋白及caspaseV引起细胞凋亡［)。研究表明顺铂诱导的大鼠肾脏中TNF-t显著升高，其作用过程可能与SOCSV的蛋白和mRNA表达密切相关，过表达SOCSV可减少TNF-t介导细胞凋亡［"3。在炎症反应期间可产生的ILV和IL-S5，其均以cuspasa-1依赖方式激活,cyspase-1基因敲除后的小鼠其肾脏中IL-1和IL-S8的表达可显著降低，且可减少嗜中性粒细胞在肾组织中的聚集［21］0
凋亡保护性因子IL-10的产生与树突状细胞密切相关。树突状细胞在稳态条件下通过各种机制诱导免疫耐受，铂类抗肿瘤药物作用后会引起树突状细胞诱发免疫反应并引起—-12的产生，其产生机制与Toy细胞相关。ILV0产生后迁移至肾组织，可抑制TNF-w,ILV8,ILV7A等驱动的促凋亡免疫反应［22］o IL-0也具有相似肾组织损伤的保护作用。在—-6基因敲除生物体内，超氧化酶的活性显著降低，且相关氧化应激的表达明显上调。
5结语与展望
铂类抗肿瘤药物在肿瘤中作用重大，顺铂具有显著抗癌作用，但是其肾毒性的高发率是限制其应用和化疗失败的重要因素之一。顺铂引起AKI 的机制与其离去基团水合速率的高低密切相关。水合铂阳离子与细胞内亲核大分子共价结合，后在鸟昔和腺昔残基的N7位置会引起不同DNA之间鸟 嘌呤碱基配对
从而使DNA异常交联引起细胞凋亡。二代铂类抗肿瘤药物如卡铂通过对离去集团进行修饰产生二齿环丁烷二羧酸酯配体，降低了其水合速率从而降低AK1发生几率，但其对头颈部鳞状细胞癌，睾丸生殖细胞癌和膀胱癌的疗效较差，因此顺铂仍然是这些疾病的首选药物。第三代抗肿瘤药物如奥沙利铂是具有(1R,2R)V,2-二氨基环己烷(DACH)配体和草酸酯作为离去基团的铂配合物，奥沙利铂引起碱基交联程度较低，主要通过抑制DNA合成从而发挥抗肿瘤作用。奥沙利铂导致AK1机率较顺铂减少，但其对于肿瘤疾病的应用价值还需更多临床验证，因此，目前临床上仍需对于
减少铂类药物引起AKI研究加以重视。
铂类抗肿瘤药物转运，氧化应激，引起细胞凋亡，线粒体损伤及炎症反应机制的相关研究为防治AKI提供了关键作用靶点，如可在药物应用后应积极水化，使药物发挥疗效的同时快速排出，也可应用抗氧化应激的药物如a硫辛酸，芪归益肾方及益母草碱等中药方剂，或使用维持线粒体稳定及细胞膜完整性的药物减轻相关细胞凋亡，这些基于机制进行的手段均在肿瘤疾病并防治AKI及相关不良反应方面发挥重要作用，可为患者能够顺利奠定更坚实的基础。
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