他汀类药物在心血管病一级预防的应用指征
赵佳;李刚
【摘 要】目前心血管疾病(CVD)是人类主要致残、致死原因,如何有效防治CVD已成为医学界疾病防治工作的重中之重,大量循证医学证据证实了他汀类药物在CVD防治中起到了举足轻重的作用.他汀类药物不但能够有效地降低冠心病患者的病死率和发病率,而且对那些尚未出现心血管疾病的高危人一级预防也会产生显著的效果.一级预防的高危人包括高血压患者、糖尿病患者和多数老年患者.本文将阐述不同人他汀类药物作为一级预防应用的必要性及指征.
reactive是什么药【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】2018(033)006
【总页数】4页(P465-468)
【关键词】心血管疾病;他汀;一级预防;糖尿病;高血压
【作 者】赵佳;李刚
【作者单位】河北北方学院 研究生学院,河北 张家口 075000;河北省人民医院 老年心脏科,河北 石家庄 050000
【正文语种】中 文
【中图分类】R54
据统计全球每年约有1 730余万人死于心血管疾病(CVD)[1]。即便是在诊疗技术如此发达的今天，CVD仍是人类健康的“头号杀手”。最近，越来越多的证据阐明了他汀类药物在CVD一级预防中的重要作用[2-5]，《新英格兰医学杂志》于2012年在创刊200周年之际所发表的首篇纪念文章—《冠状动脉粥样硬化性心脏病和心肌梗死的故事》中便汇总了60年间能够使心血管病病死率下降的一系列科学进展，其中他汀类药物便榜上有名，因此至今为止他汀类药物在CVD的一级预防证据不断得到保障，在CVD的一级预防中的地位也不断提升。自2013至今北美和欧洲的5个指南协会，其中包括英国国家卫生研究院和护理协会、美国心脏病学会、美国预防服务工作组、加拿大心血管协会及欧洲动脉粥样硬化协会都阐明表示他汀类药物可以作为CVD高发人的一级预防药物[6]。
那么什么是他汀类药物呢？他汀类药物是一类参与胆固醇生物合成的降血脂类的药物，主要作用机制是抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，从而降低胆固醇的生物合成。他汀类药物的主要作用是降低血液中的胆固醇水平，而胆固醇正是形成动脉斑块的主要原料，所以如果血液中胆固醇水平越低，就越不容易形成动脉斑块，这样他汀类的药物可以通过其降脂作用从而降低血管炎症和动脉粥样硬化的发展，从而使心脑血管疾病的风险显著降低，这也被称为“pleiotropic效应”[7-8]。此外，也有报道称他汀类药物同时也具有抗炎、抗血小板、抗氧化、抗增殖和免疫抑制的特性[9] 。
众所周知，一级预防指的是在疾病尚未发生或者处于亚临床阶段时即使的采取的干预措施，目的是评估和管理具有心血管风险的人，使此类人减少心血管事件。大量的研究表明，对于高胆固醇血症、糖尿病、微量白蛋白尿、高血压以及大多数老年患者而言，他汀类药物能够降低全因死亡率、中风、合并致死性和非致死性充血性心脏病、CVD的相对危险度，同时还能够改善患者的生活质量[10]。下面本文将针对不同的人阐述他汀类药物作为一级预防的必要性及应用指证。
1　高血压
高血压是动脉硬化性心血管疾病(ASCVD)最重要的危险因素，有报道称，对我国而言，高血压与心血管事件风险的相关性远高于其他的各类危险因素[8]。原发性高血压是CVD的主要危险因素，然而中国的高血压发病率远高于其他国家。盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点研究(ASCOTLIA)是降压联合降脂的中的一项具有里程碑意义的研究。该研究入组了高血压患者合并3个和3个以上其他心血管危险因素，总胆固醇水平无明显增高(平均水平5.5 mmol/L，按当时指南来讲此类人不需要应用降脂药物)的无冠心病病史的一级预防人，在对其进行严格的降压的基础上，联合应用阿托伐他汀钙10 mg/d或服用安慰剂，研究结果显示应用他汀类药物组的人能够使致死性冠心病及非致死性心肌梗死等主要终点的发生风险显著降低27%，在随访中，应用他汀类药物组的人其主要终点事件发生率仍较安慰剂组下降36%[11]。通过此项研究结论显示对于高血压患者，降压虽然是重中之重，但是不能忽略对于血脂异常的管理。因为高血压是导致动脉粥样硬化的前提，胆固醇的升高能够进一步协同性的对内皮造成损伤。欧洲心脏学会(ESC)及欧洲高血压学会(ESH)指南推荐对于中危至高危的高血压患者需要应用他汀类药物进行[12]。对于我国而言，指南建议除了一级高血压且无其他危险因素的高血压患者以外的任何高血压患者均需应用他汀类药物进行一级预防[12]。大量的研究均表明，作为高血压患者一级预防的他汀类药物能够给中高危高血压患者带来明显的临床获益[13]。
2　糖尿病
调查显示糖尿病患者CVD的发生率是非糖尿病人的2～4倍。临床研究发现糖尿病常与脂质代谢的异常并存，此比例高达70.9%，其中最容易发生的便是心、脑、肾血管的缺血性病变，同正常人相比，糖尿病患者会较早的出现全身性动脉血管的粥样硬化，所以目前已公认糖尿病是冠心病的等危证[15]。因此，对于糖尿病患者而言单纯的降糖是远远不够的。血糖的升高可以造成动脉血管内皮的破坏，一旦血管内皮遭到损伤，这便为胆固醇能够顺利进入血管壁内创造了条件。许多国外的大型试验研究表明，对糖尿病患者早期应用他汀类药物能够降低此类患者大血管病变事件的发生率[14-15]。如果糖尿病患者已经合并了冠心病、心肌梗死、脑梗死、抑或是严重的颈动脉及下肢血管的狭窄等病症，无论此类患者血液中胆固醇水平是否升高都建议其开始应用他汀类药物进行降脂，相反如果没有合并上述疾病，糖尿病患者发生心脑血管疾病的风险也较高，所以如果糖尿病人的年龄在40岁以上且低密度脂蛋白(LDL-C)达到1.8 mmol/L或更高水平，或者总胆固醇达到3.1 mmol/L或更高，均属于CVD的高危人，都应该应用他汀类药物进行一级预防[16-18]。阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)设计了一项基于单纯的2型糖尿病患者评估他汀类药物对主要心血管事件预防作用的前瞻性研究，结果显示应用阿托伐他汀80 mg/d进行可以使主要终点事件减少37
%，所有心血管事件减少32%，所有死亡原因减少27%，这便说明对于糖尿病患者应用他汀类药物进行一级预防能够有利于延缓CVD，同时CARDS也进一步证实了对于糖尿病患者应该尽早应用他汀类药物进行降脂[16]。
3　老年患者
年龄是CVD的危险因素，因素大多数老年人便是CVD的高危人，据统计，80%以上死于CVD的患者为年龄大于65岁的老年人[19]。对于老年人而言，CVD的风险也随着年龄的递增而增加，高脂血症不仅仅是冠心病发病的独立危险因素，因此积极控制血脂水平对于降低心血管不良事件的发生率具有重要作用及意义。对于合并多种CVD危险因素的老年人，可积极的考虑使用他汀类药物进行一级预防。对于他汀类药物的使用，指南推荐应从小或中等剂量开始应用，以后可以根据患者对药物的反应再次逐步调整使用剂量。而对于高龄的老年人来讲，在应用他汀类药物前应该充分评估老年人调脂的风险与获益，力求达到最大的获益，但从原则上来讲，年龄不应该成为高龄老年人使用他汀药物的障碍[20-22]。
综上，对于CVD高危人，应用他汀类药物进行一级预防是十分必要的，但具体指征如何掌握？我们看看权威机构如何说：
发布于2013 年的国际动脉粥样硬化学会(IAS)，在对于全球血脂异常诊治的建议中推荐应该根据患者的年龄、是否合并高血压、糖尿病、冠心病、肾功能不全等其他的危险因素来制订血脂异常的干预目标，设定对于此类患者进行一级预防时，LDL-C的理想目标为<2.6 mmol/L(100 mg/dl)，相应的非高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<3.4 mmol/L(130 mg/dl)。在一级预防中，对于生活方式的干预，包括饮食、适当的体力活动、肥胖、戒烟等是基本的方案，同时应根据危险分层选择相应的干预措施，如果患者的CVD 风险高到需要应用降胆固醇药物的程度是，他汀类药物便是一级预防的首选药物[20]。
在2014 年，美国国家脂质协会(NLA)发布的血脂异常管理中建议，在对于一级预防时应该根据心血管的危险因素将心血管风险分成低危、中危、高危和极高危组，低危、中危和高危患者的LDL-C的控制目标值为<2.6 mmol/L(100 mg/dl)，对于极高危患者，LDL-C 的目标值为<1.8 mmol/L(70 mg/dl)。同时该建议表明对血脂异常患者的生活方式加以干预，这会对预防 CVD具有重要意义。应根据患者发生ASCVD 事件的绝对风险对他汀类药物的强度进行调整，该协会同时建议临床上或是生活中应该合理应用他汀类药物，从选择中等强度他汀类药物进行起始[21]。
同时，2016的年美国预防服务工作组(USPSTF)也对应用他汀类药物提出了以下建议，首先说明了对于 40～75岁没有CVD史的人，存在1个或者多于1个CVD的危险因素的人，同时计算10年CVD事件的风险大于等于10%的人，建议推荐使应低至中量的他汀进行。而对于40～75岁没有CVD史，大于等于1个CVD的危险因素，计算其10年CVD事件风险在7.5%～10%的人，推荐应该在与患者协商后选择性的使用低至中量的他汀类药物进行。如果对于76岁及以上没有CVD史，但存在高血压、糖尿病、吸烟、和血脂异常的老年人也应考虑应用他汀类药物[18-19]。
那么对于我国人呢？这便是来自于中国成人血脂异常防治指南(2016 年修订版)了，是一项更贴近中国人的血脂异常防治的一项指南，此项指南中对于他汀类药物在CVD一级预防中的建议是：他汀类药物是对于血脂异常患者进行药物的基本用药，指南推荐对于我国血脂异常的人使用中等强度的他汀进行降脂。对于40 岁及以上的糖尿病患者，降脂目标是将血清中的LDL-C 水平控制在<2.6 mmol/L(100 mg/dl)，使HDL-C目标值保持在1.0 mmol/L(40 mg/dl)以上。然而，对于高血压患者而言，应该根据高血压危险分层所做出的危险程度进行不同的调脂从而确定不同的调脂目标值。该项指南同时指出调脂可以使大多数的高血压患者获得良好的效益，值得提出的特别是在减少冠心病事件的方面效果可能
更为明显。指南中推荐对于中等危险的高血压患者就应该启动英语他汀类药物进行，其建议 LDL-C目标值<3.4 mmol/L(130 mg/dl)，非HDL-C目标值<4.2 mmol/L(160 mg/dl)。对于高血压合并 项其他危险因素的患者，建议LDL-C目标值<2.6 mmol/L(100 mg/dl)，非HDL-C目标值<3.4 mmol/L(130 mg/dl)。对于高血压合并糖尿病患者，建议LDL-C目标值<1.8 mmol/L(70 mg/dl)，非HDL-C目标值<2.6 mmol/L(100 mg/dl)[23]。
2017年的美国内分泌学会(ACE)血脂异常管理与动脉粥样硬化疾病预防指南和美国内分泌医师协会(AACE)中推荐对于存在CVD发生风险的人，应该积极的进行一级预防。指南中推荐他汀类药物是首选药物。同时也提出，虽然应用强化他汀可能会引起血糖的轻度升高、新发2型糖尿病的风险增加，但这并不能影响他汀类药物用于降低CVD发生风险的地位。对于高危患者和很高危患者而言，其LDL-C水平应该控制在1.8 mmol/L(70 mg/dl)以下，对于极度高危患者来讲，LDL-C水平应该控制在1.43 mmol/L(55 mg/dl)以下。

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