铜死亡调控机制的研究进展*
雷海桃1， 王海东2， 苏小军2， 王金海3， 李伟青2， 年芳红2， 金芳全1， 田雪梅2△
（1甘肃中医药大学中医临床学院，甘肃 兰州 730000；2甘肃省中医院风湿骨病中心，甘肃 兰州 730050；
3
兰州大学第二医院中医科，甘肃 兰州 730030）
Progress in regulation mechanism of copper death
LEI Haitao 1， WANG Haidong 2， SU Xiaojun 2， WANG Jinhai 3， LI Weiqing 2，
NIAN Fanghong 2， JIN Fangquan 1， TIAN Xuemei 2△
（1Clinical College of traditional Chinese Medicine ， Gansu University of Traditional Chinese Medicine ， Lanzhou 730000， China ； 2Department of Rheumatology and Orthopedics Center ， Gansu Provin
cial Hospital of Traditional Chinese Medicine ，
Lanzhou 730050， China ； 3Department of Traditional Chinese Medicine ， Second Hospital of Lanzhou University ，
Lanzhou 730030， China. E -mail ： 2607497237@qq ）
［ABSTRACT ］ Cuproptosis is a recently discovered copper -dependent programmed cell death. The main mecha‑nism of cuproptosis is complex ， which is closely related to mitochondrial respiration and induces oxidative stress ， protein fatty acylation and copper homeostasis through this process. In this paper ， the existing regulation mechanism of cupropto‑sis is sorted out ， and the research progress of cuproptosis mechanism is reviewed.
［关键词］ 铜死亡；氧化应激；蛋白质脂酰化；铜稳态
［KEY WORDS ］ cuproptosis ； oxidative stress ； protein fatty acylation ； copper homeostasis
［中图分类号］ R329.2； R363    ［文献标志码］    A  doi ： 10.3969/j.issn.1000-4718.2023.08.018
作为金属过渡元素，铜（Cu ）以及其他微量金属元素对生命至关重要，其相关研究一直是生命科学领
域的热点。铜离子具有较强的氧化还原活性，可与多种蛋白质或酶结合，是生物体许多必需酶的辅助因子［1］
。铜离子通过提供或接受电子参与调控能量代谢、线粒体呼吸和抗氧化等重要的生物学过程，进而维持细胞内铜稳态。细胞内铜稳态失调会引起氧化应激［2］
和细胞凋亡［3］
，介导细胞毒性和机体损伤效应，导致细胞功能受损，最终导致细胞死亡。已知程序性细胞死亡（programmed cell death ， PCD ）或调节性细胞死亡（regulated cell death ， RCD ）的调控是决定细胞命运的关键。目前过量铜暴露诱导的细胞毒性及细胞死亡的机制尚未被完全阐明。2022年3
月17日，美国麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的研究团队在国际顶级学术期刊《Science 》上首次提出了一种新的细胞死亡方式，它通过铜离子在线粒体中靶向积累，与线粒体呼吸过程三羧酸循环中的脂酰化蛋白质结合，驱动脂酰化修饰的蛋白质聚集，进而导致铁硫簇蛋白表达下调，诱发蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡［4］。Tsvetkov 等［4］将这一新型的与铜依赖相关的、可受调控的细胞死亡方式命名为铜死亡（cuproptosis ），这是一种不同于其他已知的调控细胞死亡机制（包括凋亡、焦亡、坏死、自噬和铁死亡）的新的非凋亡细胞死亡途径，它们之间的异同见表1。
［文章编号］ 1000-4718（2023）08-1491-08
［收稿日期］ 2022-10-13  ［修回日期］ 2023-02-24 * ［基金项目］ 国家重点研发计划项目（No. 2018YFC1705203）；国家中医药管理局行业专项项目（No. 20150700107）；甘肃省卫生健康委员会中医药管理局中医药项目（No. GZKP -2021-12）；甘肃省卫生健康委员会中医药管理局中医药项目（No. GZKZ -
2021-3）
△通讯作者 Tel ：151****3325； E -mail ： 2607497237@qq
· 综述 ·
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1 铜的生物学功能与代谢过程
1.1　铜的生物学功能　铜是酶功能的基础，具有独
特的电子转移特性，由于其氧化还原活性，铜在生物体内以还原型亚铜离子（Cu +）和氧化型铜离子（Cu 2+）
表1　铜死亡与其他形式细胞死亡的异同
Table 1.　Similarities and differences among copper death and other forms of cell death
Type
Copper death
Iron death Cell scorch death
Apoptosis Necrosis Autophagy Define
The binding of copper ion
carrier to lipoyl protein re‑sults in the inhibition of mitochondrial respiratory
regulation and death.Programmed cell death
caused by the accumula‑tion of iron -dependent tox‑ic lipid reactive oxygen clusters and the consump‑
tion of polyunsaturated fatty acids.
A programmed death caused by an inflammatory body.
In order to maintain the ho‑
meostasis of the internal environment ， the cells controlled by genes die
actively and orderly.Unscheduled death with an unregulated pathological process.
The process in which eu‑
karyotic cells use lyso‑somes to degrade their own proteins and dam‑aged organelles under the regulation of autophagy -
related genes.
Cell morphological changes
The mitochondria shrunk and the mitochondrial membrane ruptured.The mitochondrial crest de‑creased ， the mitochon‑drial membrane rup‑tured ， and the mitochon‑
drial color was deeply stained.
Rupture of cell membrane ， loss of organelles ， breakage of DNA con‑densation and formation of inflammatory bodies.
Chromatin condensed ， nu‑cleolus disappeared ， cell membrane shrunk
and apoptotic bodies formed.
The cell volume was en‑
larged ， the cell mem‑brane was ruptured and the chromatin was con‑
centrated.
Double membrane autopha‑gy vacuoles accumulated and autophagy lyso‑somes formed.
Key indicators Cu ， pyruvic acid ， α-ketoglu‑taric acid ，
FDX1， DLAT ， LIAS ， HSP70Iron ， GSH ， MDA ， GPX4，
ROS ， LPO
Caspase -1/4/5/11， GSDMD ， IL -18， IL -1β
Caspase C series ， Bax/Bcl -2， tumor suppressor gene p53， mitochon‑
drial membrane
potential None Atg family ， Be‑clin -1， LC3， p62
Occurrence mechanism
Copper ions drive the abnormal oligo‑merization of thiooctanoylated pro‑teins and interfere with iron thioclus‑ter proteins ， resulting in protein toxic stress reaction.
Iron accumulation ， cysteine deprivation and/or glutathione peroxidase inacti‑vation eventually lead to lipid peroxi‑
dation.
Activated caspases cleaves GSDMD/
GSDME into N -terminal pore forming fragments and C -terminal inhibitory fragments ， resulting in membrane perforation and release of inflammato‑
ry cytokines and other cellular con‑tents.
Activation of caspase can inactivate or down -regulate the enzymes related to DNA repair ， induce cells to express signals that can be swallowed by other cells ， and degrade them into apoptot‑ic bodies ， resulting in cell prolifera‑tion inhibition and apoptosis.
The activation and phosphorylation of RIPK1 and MLKL lead to the change of cell membrane permeability ， dam‑age of DNA and protein ， and inter‑ruption of membrane potential ， which
leads to cell lysis.
Atg gene encodes protein family ， LC3-I to LC3-II transformation and p62 cleavage.
FDX1： ferredoxin 1； DLAT ： dihydrolipoamide acetyltransferase ； LIAS ： lipoic acid synthetase ； Hsp70： heat shock protein 70；
GSH ： glutathione ； MDA ： malondialdehyde ； GPX4： glutathione peroxidase 4； ROS ： reactive oxygen species ； LPO ： lipid peroxide ； GSDMD ： gasdermin D ； GSDME ： gasdermin E ； Atg ： autophagy -related gene ； LC3： microtubule -associated protein 1 light chain 3； RIPK1： receptor interacting serine/threonine -protein kinase 1； MLKL ： mixed -lineage kinase
domain -like protein.
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两种不同的离子形式存在。其中，Cu+偏好硫供体基团，如半胱氨酸和蛋氨酸，而Cu2+偏好氮或氧供体基团，如组氨酸、谷氨酸和天冬氨酸［5］。此外，铜是自然界生物体中重要的微量元素，也是所有生物必不可少的辅助因子，包括在线粒体呼吸、铁吸收、抗氧化剂/解毒、能量代谢以及真核生物的信号传导等生物过程中起着基础作用［6］。人体内铜的平均含量约为100~200 mg，而细胞中游离铜的含量可以忽略不计。游离的铜对细胞膜、蛋白质和核酸具有损害作用，因此，铜的含量受到一系列转运蛋白、分子伴侣的严格调控以避免意外反应。
1.2　铜的基本代谢过程　Cu2+在消化道上皮细胞细胞表面经金属还原酶——前列腺六跨膜表皮抗原（six-transmembrane epithelial antigen of the prostate，
STEAP）还原为Cu+后，通过高亲和力跨膜转运体铜转运蛋白1（copper transporter 1， CTR1）进入细胞［7］。一旦进入细胞，Cu+就会通过胞质、线粒体和高尔基体３种途径与铜伴侣蛋白结合，并将其靶向输送到不同的铜蛋白。其中，细胞素C氧化酶伴侣17（cy‑tochrome C oxidase copper chaperon
e 17， Cox17）可介导铜从胞质进入线粒体的转运过程，而大部分进入肝细胞的Cu+经铜伴侣抗氧化蛋白1（antioxidant 1，ATOX1）转运至位于跨高尔基体网络中的铜转运ATP酶α（copper transporting ATPase alpha， ATP7A）和铜转运ATP酶β（copper transporting ATPase beta，ATP7B）等蛋白质中，再通过复杂的运输机制迁移到质膜与α2-球蛋白（即前铜蓝蛋白）结合形成铜蓝蛋白（ceruloplasmin， CP），然后转运到全身各器官和组织［5］。同时，Cu+通过结构修饰，可以直接与赖氨酰氧化酶、脂氧合酶（lipoxygenase， LOX）或CP等多种铜酶激酶结合［8］。一旦细胞内铜浓度增加并超量时，ATP7A/B蛋白就会重新定位到质膜上，将铜排出细胞。如果编码ATP酶家族蛋白的2个基因突变，分泌途径受到干扰，导致生物可利用铜的缺乏或积累，则会分别导致门克斯病（Menkes disease， MD）和威尔逊病（Wilson disease， WD）［9］。铜离子含量的过量和缺乏，均可产生细胞毒性，并通过多种途径诱导细胞死亡，故维持铜离子含量的动态平衡至关重要。
2 铜死亡的发生机制
2.1　铜诱导氧化应激损伤，介导细胞凋亡　众所周知，活性氧和氧化应激均可作为细胞凋亡的诱导剂。同时，体外和体内研究的结果均表明，铜具有引发氧化损伤、诱导细胞凋亡的能力［10］。例如肠上皮细胞或肝细胞内的Cu+可以在超氧化物铜伴侣（copper chaperone for superoxide， CCS）作用下，参与合成超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1， SOD1）以维持生物体中抗氧化酶体系稳定［11］。但值得注意的是，未结合的Cu+可能参与芬顿反应，产生羟基自由基。羟基自由基可与DNA脂
质反应，分别引起DNA 损伤和脂质过氧化，导致相关细胞损伤。
线粒体凋亡途径在铜死亡中起着关键作用。在进入肝细胞后，一部分铜被运输到线粒体，用于激活细胞素C氧化酶（cytochrome C oxidase， CCO）［12］。已经发现，过量铜暴露可以抑制抗氧化酶活性和诱导活性氧（reactive oxygen species， ROS）过度产生，损害线粒体电子传递，导致线粒体凋亡途径激活，升高细胞浆细胞素C（cytochrome C， Cyt C）、凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor， AIF）、核酸内切酶G（endonuclease G， EndoG）和凋亡蛋白酶激活因子1（apoptotic protease-activating factor-1， Apaf-1）表达水平，触发肝细胞凋亡［13］。此外，铜能稳定低氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor-1， HIF-1），增强促血管生成因子的表达［14］，而过度的氧化铜（cupric oxide，CuO）纳米粒子暴露可通过氧化应激依赖的方式扰乱血管内皮细胞的线粒体动力学，表现为线粒体裂变的增加和线粒体碎片的积累，加重Cu+诱导的ROS 产生和血管内皮细胞死亡［14］。另有研究证实，铜离子载体与铜结合时激活p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK），导致血红素加氧酶1（heme oxygenase-1， HO-1）、丙二醛（malo‑naldehyde， MDA）和超氧阴离子水平升高，引起细胞周期阻滞，诱导人脐静脉内皮细胞DNA氧化损伤和细胞死亡［15］。另外一项研究证明，CuO纳米粒子通过ROS引发氧化应激，进而激活内质网应激通路导致C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）和caspase-12凋亡通路打开，导致大鼠肝组织和肝细胞死亡［16］。也有数据表明，癌组织中铜水平的失衡使癌细胞更容易受到氧化应激［17］。如铜消耗导致能
量和营养缺乏，损害线粒体膜电位，降低内源性抗氧化剂和升高氧化应激，诱导三阴性乳腺癌细胞在体外和体内发生凋亡［18］。在鸡脑模型中发现，过量摄入铜可导致总抗氧化能力（total antioxidant capacity， T-AOC）、过氧化氢酶（catalase， CAT）和羟基自由基显著降低，一氧化氮合酶（nitric oxide syn‑thase， NOS）和凋亡因子显著升高，表明这种铜诱导的凋亡损伤与氧化反应失衡密切相关［19］。
在氧化应激条件下，作为转录因子的SOD1可以迁移到细胞核抵御细胞核内的氧化应激。如在CuO
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纳米粒子暴露的巨噬细胞中，因为SOD1错误折叠而触发的巨噬细胞死亡对caspase抑制剂zVAD-fmk和自噬抑制剂wortmannin不敏感，暗示这是一种非凋亡细胞死亡［20］。另一种作为DNA调节因子的蛋白质是ATOX1，它可作为氧化应激的保护剂。ATOX1蛋白一旦与铜结合，就可以迁移到细胞核，间接调节细胞增殖［21］。基于这种原因，研究者已经评估了几种Cu2+复合物的生物活性，特别是关于DNA损伤和凋亡［22］。值得注意的是，其中一些复合物可以在内源性底物的催化过程中有效生成ROS，随后攻击生物分子，触发氧化应激。铜的反应性会加剧这种氧化应激，这是细胞凋亡的关键刺激因素，会导致蛋白质、脂质和DNA等基本分子损伤［23］。此外，从这些研究中可以清楚地看出，一些铜配合物也
可以在不同程度上干扰细胞周期，导致RCD。
2.2　铜诱导蛋白质脂酰化，导致细胞死亡　铜作为一些酶的辅助因子，参与形成适当的蛋白质构象。然而，高水平的铜离子也可能通过与蛋白质结合而破坏蛋白质的正常构象和功能。三磷酸腺苷（ade‑
nosine triphosphate， ATP）的产生是铜诱导细胞死亡所必需的［24］。然而，用铜离子载体处理不会导致呼吸链ATP显著减少，这表明铜不是直接针对电子呼吸传递链，而是针对三羧酸（tricarboxylic acid， TCA）循环的成分起作用［4］。已发现在TCA循环的多个碳入口点有4种酶参与脂酰胺调节，这些酶的蛋白质脂酰化修饰是调节和发挥酶促功能所必需的［25］。铁氧化还原蛋白1（ferredoxin 1， FDX1）是铜离子载体诱导细胞死亡的关键调节因子。研究证实，敲除FDX1可消除蛋白质脂酰化，抵抗铜诱导的细胞死亡［26］。与FDX1类似，脂质酸合成酶（lipoic acid syn‑thetase， LIAS）也参与了蛋白质脂酰化代谢过程，而LIAS缺失可降低铜毒性，这表明LIAS也是铜死亡的正调控因子［2］。同时有数据表明，缺失FDX1和LIAS，铜离子载体处理会导致铁硫簇蛋白丢失，诱导蛋白毒性应激［26］。二氢硫辛酸乙酰基转移酶（dihydroli‑poamide acetyltransferase，DLAT）是一种脂酰化蛋白，可通过蛋白质脂酰化参与丙酮酸脱氢酶复合体的形成，Cu2+与DLAT结合可导致铁硫簇蛋白的表达减少，热休克蛋白70（heat shock protein 70， Hsp70）成员1B表达增加，增强蛋白寡聚化而引起的铜毒性。另外，细胞内天然铜伴侣谷胱甘肽的消耗导致铜依赖性细胞死亡，这与伊利司莫（elesclomol， ES）靶向FDX1而使蛋白质脂酰化和DLAT寡聚化增加有关［27］。此外，生理性氯化铜（cupric chloride， CuCl2）
补充也会诱导人横纹肌瘤细胞死亡显著增加，且不能用其他细胞死亡形式的抑制剂逆转CuCl2诱导的细胞死亡［4］。以上研究表明，铜诱导蛋白质脂酰化及脂酰化TCA循环蛋白寡聚，继而导致铁硫簇蛋白下调和诱导蛋白毒性应激，最终导致细胞死亡。2.3　铜稳态破坏，介导细胞死亡　铜稳态由蛋白质转运体和伴侣严格调节，以允许其正确分布并避免不受控制的氧化还原反应［28］。由于细胞内铜离子的双重作用，维持细胞内铜的相对恒定浓度至关重要。储存的Cu+动员是铜稳态的一个方面。当细胞富含铜时，参与酵母铜稳态的转录因子血管紧张素转换酶1（angiotensin-converting enzyme 1， ACE1）被Cu+负载并被激活［29］，且负责铜解毒的蛋白质，如金属硫蛋白和SOD1上调以中和多余的Cu+并清除有害的自由基，从而确保SOD1活性对酵母DNA损伤的反应［20］。高浓度的Cu+持续积累也会影响另一种转录因子
MAC1 （metal-binding activator 1）的活性，导致DNA 链断裂和碱基氧化，阻碍铜转运蛋白基因（包括Ctr1、Ctr3、Fre1、Fre2和Fre7）的表达，进而影响细胞的程序性死亡［30］。同时，X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein， XIAP）促进铜代谢相关蛋白COMMD1 （copper metabolism MURR1 domain-containing protein 1）的泛素化和降解，调节细胞内铜输出，是细胞内铜水平的额外传感器；铜与XIAP的半胱氨酸残基特异性结合导致XIAP的构象发生重大变化，细胞内降解增加，削弱抑制caspase 的能力，从而降低凋亡阈值［31］。
哺乳动物铜稳态的关键靶点包括CP和CTR1。作为血浆中交换铜的主要蛋白载体，CP、CTR1和铜离子
相关转运蛋白用于将铜靶向插入金属酶的细胞质金属伴侣（ATOX1）、细胞质-线粒体金属伴侣（CCS、SCO1、SCO2、COX11和COX17）及具有铜输出和金属伴侣功能的铜依赖性ATP酶（ATP7A和ATP7B）［32］，以调节细胞内铜水平浓度。据报道，增加CTR1可以增强铜内流，且CTR1在低浓度铜水平下稳定，在高浓度铜水平下不稳定［33］。最近，Bodiga 等［34］的研究发现，线粒体SCO细胞素氧化酶缺陷同源1蛋白（SCO cytochrome oxidase deficient homo‑log 1， SCO1）可以正向调节CTR1水平。在高水平Cu+存在的情况下，细胞中SCO1合成缺失会通过降低CTR1丰度，下调负责铜掺入的蛋白质转录或翻译水平，减少Cu+摄入，降低细胞毒性［34］。另有研究表明，在两种氧化状态（Cu+或Cu2+）下，铜在增强遗传毒性苯代谢物1，2，4-苯三醇诱导的DNA断裂方面比铁
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更活跃［35］。除此之外，有数据证实，过量铜暴露可激
活一种新的非caspase 依赖的凋亡途径，促进了脾脏和胸腺中EndoG 介导的线粒体膜脂肪酸水平下降，并导致线粒体膜脂肪酸断裂，最终导致细胞周期阻滞中凋亡细胞水平的增加［36］。因此，铜稳态的调节是一个复杂的系统：一方面，细胞中应有足够的铜离子来执行正常的生理代谢；另一方面，应防止过量摄入铜离子以避免毒性引起的细胞死亡。
2.4　铜离子载体诱导细胞死亡　研究发现，细胞内铜离子积累后，铜离子可促使TCA 循环中硫辛酰化
蛋白异常寡聚化并减少铁硫簇蛋白含量，而铜离子载体可将铜离子输送至细胞内，以增加细胞内Cu 2+水平，产生ROS 等，抑制蛋白酶体并诱导肿瘤细胞死亡。有研究数据表明，单独加入ES 不影响细胞生长，但同时加入Cu 2+，细胞内过量的铜可通过ES -Cu 2+
reactive是什么药形式将铜转运至线粒体，并通过FDX1介导的线粒体蛋白毒性应激引起铜死亡［37］。同时，ES 可使Cu 2+被还原为Cu +，导致大量ROS 产生，诱导人胶质母细胞
瘤干细胞样细胞中出现氧化应激，触发细胞凋亡［38］。另有研究发现，另一种铜离子载体双硫仑（disulfi‑ram ， DSF ）可与肿瘤细胞中由CTR1跨膜转运的大量Cu +反应，促进核蛋白定位蛋白4（nuclear protein lo‑
calization protein 4， NPL4）的核积累和聚集，抑制泛素-蛋白酶体系统，引起内质网应激［39］；降低线粒体膜电位，介导氧化应激、DNA 损伤及细胞毒性蛋白聚集体的积累［40］；抑制核因子κB （nuclear factor -κB ， NF -κB ）通路、醛脱氢酶活性和T -AOC 水平，进而导致细胞周期阻滞和随后的凋亡［41］。除此之外，文献
报道还有多种铜离子载体可诱导细胞死亡［15， 42-44］
。
表2总结了相关机制。
铜死亡机制的总结见图1。3 结语与展望
综上所述，铜死亡是一种新的细胞凋亡形式，其主要与线粒体呼吸存在密切关系，可与TCA 循环中
的脂酰化成分直接结合，造成脂酰化蛋白质寡聚，以及铁硫簇蛋白簇蛋白丢失，诱导蛋白毒性应激，最终导致细胞死亡。
铜离子介导的细胞死亡具体途径包括：（1）通过
表2　铜离子载体的调控机制
Table 2.　Regulation mechanisms of copper ion carrier
Effect Inducer
Inhibitor
Copper ion carrier ES
DSF DPy NSC3197268-HQ
TTM Mechanism
ES -Cu 2+ complex can cause copper death through FDX1-mediated mitochondrial protein toxic stress ； ES can reduce Cu 2+
to Cu +
， resulting in a large number of
ROS production ， inducing oxidative stress and triggering tumor cell apoptosis.
DSF -Cu + promotes nuclear accumulation and aggregation of NPL4， inhibits ubiq‑uitin -proteasome system ， and causes endoplasmic reticulum stress ； DSF re‑
duces mitochondrial membrane potential and mediates oxidative stress ， DNA damage and accumulation of cytotoxic protein aggregates ； DSF -Cu + complex inhibited NF -κB pathway ， aldehyde dehydrogenase activity and antioxidant level.
DPy can be used as a recyclable copper carrier to promote intracellular copper ac‑cumulation ， and then act on glutathione system and thioredoxin system ， lead‑
ing to tumor cell death mediated by oxidative stress.Copper -bound NSC319726 induces ROS production and deoxyribonucleine con‑sumption ， leading to cell cycle arrest.
In the presence of GSH ， it can catalyze Cu 2+ and completely release Cu +， to exert the properties of cholinergic ， antioxidant ， copper complexation and neuropro‑tection through Cu +-GSH complex.
DNA oxidative damage and cell death of vascular endothelial cells were induced by mediating p38 MAPK activation.
Diseases Menkes dis‑ease ， glio‑blastoma
Hepatocellu‑lar carcino‑
ma ， oral can‑cer ， breast cancer Multiple tu‑mors
Glioblastoma
Alzheimer disease
Cardiovascu‑lar diseases
Reference ［37-38］
［39-41］［42］
［43］［44］
［15］
ES ： elesclomol ； DSF ： disulfiram ； DPy ： 2，2'-dithiodipyridine ； 8-HQ ： 8-hydroxyquinoline ； TTM ： tetrathiomolybdate ； FDX1： fer‑
redoxin 1； ROS ： reactive oxygen species ； NPL4： nuclear protein localization protein 4； NF -κB ： nuclear factor -κB ； GSH ： glu‑tathione ； MAPK ： mitogen -activated protein kinase.
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