血清CRP、PCT、NEU、NLR联合检测在未足月胎膜早破合并绒毛膜羊膜炎诊断中的应用研究
郭学勤①
  【摘要】　目的：分析血清C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、中性粒细胞计数（NEU）、中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）联合检测未足月胎膜早破（PPROM）合并绒毛膜羊膜炎的效能。方法：回顾性分析2020年6月—2022年11月临沂市妇幼保健院收治的102例PPROM孕妇的临床资料，依据其分娩后的胎盘病理检查结果将上述孕妇分为观察组（合并绒毛膜羊膜炎，n=42）与对照组（未合并绒毛膜羊膜炎，n=60）；另收集同期于本院分娩的80例健康孕妇的临床资料并将其设为健康组。统计比较三组血清CRP、PCT、NEU、NLR水平的差异；并绘制受试者工作曲线（ROC），分析CRP、PCT、NEU、NLR单独和联合检测PPROM合并绒毛膜羊膜炎的效能。结果：观察组血清CRP、PCT、NEU、NLR水平均高于对照组与健康组，且对照组CRP、PCT、NEU、NLR水平高于健康组，差异有统计学意义（P<0.05）。ROC结果显示，血清CRP、PCT、NEU、NLR联合检测PPROM合并绒毛膜羊膜炎的曲线下面积（AUC）为0.956（95%CI：0.910，1.000），高于CRP、PCT、NEU、NLR单独检测的0.912（95%CI：0.866，0.957）、0.916（95%CI：0.865，0.968）、0.894（95%CI：0.823，0.965）、0.907（95%CI：0.844，0.969）。结论：血清CRP、PCT、NEU、NLR在PPROM合并绒毛膜羊膜炎孕妇机体内呈高表达状态，四者联合检测具有较高的诊断效能。
  【关键词】　未足月胎膜早破　绒毛膜羊膜炎　C反应蛋白　降钙素原　中性粒细胞计数　诊断效能
  doi：10.14033/jki.cfmr.2023.16.019   文献标识码　B   文章编号　1674-6805（2023）16-0074-04
  Application of Combined Detection of Serum CRP, PCT, NEU and NLR in the Diagnosis of Premature Rupture of Membranes with Chorioamnionitis/GUO Xueqin. //Chinese and Foreign Medical Research, 2023, 21(16): 74-77
  [Abstract]　Objective: To analyze the efficacy of combined detection of serum C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT), neutrophil count (NEU) and neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) in preterm premature rupture of membranes (PPROM) with chorioamnionitis. Method: The clinical data of 102 pregnant women with PPROM admitted to Linyi Maternal and Child Health Hospital from June 2020 to November 2022 was restrospective analyzed. According to the pathological examination results of the placenta after delivery, the above-mentioned pregnant women were divided into observation group (with chorioamnionitis, n=42) and control group (without chorioamnionitis, n=60). Collected clinical data from 80 healthy pregnant women who delivered in our hospital during the same period and set them as healthy group. The differences of serum CRP, PCT, NEU and NLR among the three groups were compared. The receiver operating curve (ROC) was drawn to analyze the efficacy of CRP, PCT, NEU and NLR alone and in combination for detecting PPROM combined with chorioamnionitis. Result:
The levels of serum CRP, PCT, NEU and NLR in the observation group were higher than those in the control group and the healthy group, and the levels of CRP, PCT, NEU and NLR in the control group were higher than those in the healthy group, the differences were statistically significant (P<0.05). The ROC results showed that the area under the curve (AUC) of serum CRP, PCT, NEU and NLR combined detection for PPROM combined with chorioamnionitis was 0.956 (95%CI: 0.910, 1.000), which was higher than the 0.912 (95%CI: 0.866, 0.957), 0.916 (95%CI: 0.865, 0.968), 0.894 (95%CI: 0.823, 0.965) and 0.907 (95%CI: 0.844, 0.969) detected by CRP, PCT, NEU and NLR alone. Conclusion: Serum CRP, PCT, NEU and NLR are highly expressed in pregnant women with PPROM combined with chorioamnionitis. The combination of the four has high diagnostic efficacy and clinical application value.
  [Key words]　Preterm premature rupture of membranes　Chorioamnionitis　C-reactive protein　Procalcitonin　Neutrophil count　Diagnostic effectiveness
  First-author's address: Linyi Maternity and Child Health Hospital, Linyi 276000, China
  未足月胎膜早破（PPROM）是指妊娠满20周但未满37周，在临产前发生的胎膜自然破裂，属于产妇围生期常见的并发症之一[1-2]。胎膜对胎儿可起到保护屏障的作用，一旦胎膜发生破裂，微生物上行侵入
羊膜腔，可诱发绒毛膜羊膜炎、新生儿败血症等不良事件[3-4]。若临床未能够于早期诊断出绒毛膜羊膜炎，会增加母婴不良结局的发生风险。
①临沂市妇幼保健院　山东　临沂　276000
现阶段，临床诊断PPROM主要以产后胎盘病理结果为参考依据，但其所需时间较长，具有一定的滞后性，无法作为早期筛查的措施[5-6]。因此，探寻更有效的生物标志物，做到早发现、早诊断绒毛膜羊膜炎，以指导临床给予及时的个体化措施，对于逆转母婴不良结局意义重大。血清C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、中性粒细胞计数（NEU）、中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）均为临床常用检测感染的标志物。基于此，本研究分析CRP、PCT、NEU、NLR联合检测诊断PPROM合并绒毛膜羊膜炎的效能，旨在为临床提供全面的参考依据，现报告如下。
1　资料与方法
1.1　一般资料
  回顾性分析2020年6月—2022年11月临沂市妇幼保健院收治的102例PPROM孕妇的临床资料。纳入标准：（1）20周≤妊娠<37周，出现外阴湿润或阴道流液症状；（2）均为单胎妊娠；（3）具有较高的依从性。排除标准：（1）存在其他部位严重感染；（2）血液系统疾病；（3）入院前3个月内曾服用糖皮
质激素等影响血液检测结果的药物；（4）合并肝肾等脏器功能不全。依据其分娩后的胎盘病理检查结果将上述孕妇分为观察组[合并绒毛膜羊膜炎（诊断标准：每高倍视野见中性粒细胞进入≥5个），n=42]与对照组（未合并绒毛膜羊膜炎，n=60）。另收集同期于本院分娩的80例健康孕妇的临床资料将其设为健康组。纳入标准：身体健康，无疾病；认知清晰，可配合完成此次调查。排除标准：依从性较差。对照组年龄24~37岁，平均年龄（30.30±3.76）岁；孕次1~3次，平均孕次（1.72±0.76）次；孕妇类型：经产妇33例，初产妇27例。观察组年龄21~36岁，平均年龄（29.57±4.12）岁；孕次1~4次，平均孕次（1.71±0.77）次；孕妇类型：经产妇24例，初产妇18例。健康组年龄20~38岁，平均年龄（29.31±4.02）岁；孕次1~3次，平均孕次（1.71±0.72）次；孕妇类型：经产妇45例，初产妇35例。三组各项资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。本次研究经临沂市妇幼保健院医学伦理委员会审核批准；孕妇与其家属对本试验知晓，并自愿签署知情同意书。1.2　方法
  标本采集：采集所有孕妇的5 mL空腹静脉血，以3 000 r/min的速率行10 min离心处理，取得上层血清后，放于-80 ℃冰箱内待检。检测方法：采用循环增强荧光分析仪（星童医疗，型号：Pylon IRIS）测定PCT；以特定蛋白分析仪（国赛生物，型号：Aristo）测定CRP；采用血细胞分析仪（SYSMEX，型号：Xn550）检测中性粒细胞计数（NEU）与淋巴细胞计数，之后计算NLR，NLR=NEU/淋巴细胞计数。
1.3　观察指标
  （1）统计比较三组血清CRP、PCT、NEU、NLR 水平的差异。（2）绘制受试者工作曲线（ROC），分析CRP、PCT、NEU、NLR四者单独及联合检测诊断PPROM合并绒毛膜羊膜炎的效能。
1.4　统计学处理
  本研究数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x-±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验；绘制ROC，分析CRP、PCT、NEU、NLR四者单独及联合检测诊断PPROM合并绒毛膜羊膜炎的效能；以曲线下面积（AUC）评价：AUC≤0.5表明无诊断价值；0.5<AUC≤0.7表明诊断价值较低；0.7<AUC≤0.9表明诊断价值中等；AUC>0.9则表明诊断价值较高；以P<0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　三组血清CRP、PCT、NEU、NLR水平比较
  观察组血清CRP、PCT、NEU、NLR水平均高于对照组与健康组，且对照组CRP、PCT、NEU、NLR水平高于健康组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2　血清CRP、PCT、NEU、NLR单独和联合检测诊断PPROM合并绒毛膜羊膜炎的效能
  ROC结果显示，血清CRP、PCT、NEU、NLR 联合检测PPROM合并绒毛膜羊膜炎的AUC为0.956（95%CI：0.910，1.000），高于四者单独检测的0.912（95%CI：0.866，0.957）、0.916（95%CI：0.865，0.968）、0.894（95%CI：0.823，0.965）、0.907（95%CI：0.844，0.969），见表2、图1。
3　讨论
  胎膜早破为孕妇围生期最常见的并发症之一，孕周不满37周的胎膜早破则被称为PPROM，是导致早产的主要原因之一[7-8]。PPROM的发生机制较为复杂，感染、胎膜因素、创伤等均会诱发PPROM[9-10]。胎膜破裂后，母体生殖道的病原体逆行引发感染，容易导致羊膜内感染或羊水感染综合
征，胎膜破裂时间越久，宫内感染发生率亦会随之上涨[11-12]。感染可引起胎膜早破，而胎膜早破亦可并发宫内感染，两者互为因果[13-14]。PPROM易合并绒毛膜羊膜炎，而绒毛膜羊膜炎可分为组织学绒毛膜羊膜炎与临床绒毛膜羊膜炎，其中前者通常无临床症状，产前诊断较为困难[15-16]。若未能对绒毛膜羊膜炎患者进行早期诊断及，将会诱发不良的母婴预后。因此，选择快速有效的诊断措施，做到绒毛膜羊膜炎的早诊断、早，对改善母婴预后至关重要。
  胎盘病理结果为临床检查绒毛膜羊膜炎的金标准，虽然具有较高的诊断准确率，但其检测较为滞后，仅可于产后进行。因此，探索更为快速有效的检查方式成为临床的研究重点。CRP为非特异性炎症标志物，它是肝细胞与活化巨噬细胞共同合成的一类蛋白质，存在于人体血液内，在组织损伤后和急性炎症
反应期间表达明显上涨，属于目前临床常用的评估机体炎症情况的敏感标记物[17-18]。当机体受到炎症刺激时，CRP可于48 h达到峰值，当病变消退与炎症得以控制后，CRP的水平会在较短时间内降低到正常水平，且此过程不受化疗、放疗及糖皮质激素的影响。PCT由甲状腺滤泡旁细胞释放，是由116个氨基酸残基组合形成的蛋白质，其水平上升程度与机体感染程度呈正相关。正常情况下，PCT在血清内的含量较低，若机体发生感染，PCT 将会显著升高，在感染后的3~4 h即可检测到PCT 上升，6~12 h达到峰值，感染得到控制时，该因子的水平将会快速降低[19]。在重度炎症中，PCT含量会急速上涨，故PCT现阶段被普遍认为是预测、诊断炎症的良好标志物[20]。NEU为目前临床用于检测感染，尤其是细菌感染的常用指标，在抵御病原体入侵与免疫疾病方面发挥重要作用[21]。NLR属于炎症生物标志物，是一种容易获得的反映免疫系统状态的指标，与炎症疾病、免疫病症、肿瘤等存在紧密联系[22]。虽然CRP、PCT、NEU、NLR均能够反映机体的感染程度，但单一指标检测出的特异度较差，故临床常考虑行联合检测。本研究结果显示，观察组血清CRP、PCT、NEU、NLR水平均高于对照组与健康组，且对照组血清CRP、PCT、NEU、
表1　三组血清CRP、PCT、NEU、NLR水平比较（x-±s）
组别CRP（mg/L）PCT（ng/mL）NEU（%）NLR 健康组（n=80）    1.28±0.340.03±0.0169.12±4.47  3.08±0.60
对照组（n=60）    6.13±1.260.08±0.0372.62±8.12  4.25±1.73
观察组（n=42）18.75±2.490.19±0.1382.71±7.208.70±4.36健康组与对照组比较t值32.90313.925    3.256    5.621
健康组与对照组比较P值  0.000  0.000  0.001  0.000健康组与观察组比较t值61.89010.98812.83711.367
健康组与观察组比较P值  0.000  0.000  0.000  0.000对照组与观察组比较t值33.632    6.330    6.466  7.154
对照组与观察组比较P值  0.000  0.000  0.000  0.000表2　血清CRP、PCT、NEU、NLR单独和联合检测诊断PPROM合并绒毛膜羊膜炎的效能指标标准误P值AUC95%CI敏感度（%）特异度（%）约登指数最佳截断值CRP0.0230.0000.9120.866，0.95771.497.10.68510.50 mg/L PCT0.0260.0000.9160.865，0.96873.893.60.674  0.11 ng/mL NEU0.0360.0000.8940.823，0.96585.789.30.75077.40% NLR0.0320.0000.9070.844，0.96983.393.60.769    5.38
联合检测0.0230.0000.9560.910，1.00092.992.10.850
图1　血清CRP、PCT、NEU、NLR单独和联合检测诊断PPROM
合并绒毛膜羊膜炎的ROC曲线
NLR水平均高于健康组，提示在PPROM合并绒毛膜羊膜炎孕妇血清内，CRP、PCT、NEU、NLR四者呈异常的高表达状态。本研究ROC结果显示，血清CRP、PCT、NEU、NLR联合检测PPROM合并绒毛膜羊膜炎的AUC为0.956，高于四者单独检测0.912、0.916、0.894、0.907，由此可见CRP、PCT、NEU、NLR四者联合可更有效地诊断PPROM合并绒毛膜羊膜炎，为临床提供全面的参考信息，做到早诊断、早。因此，临床需在自身条件允许的前提下，及时对PPROM孕妇行CRP、PCT、NEU、NLR联合检测，于早期及时诊断出绒毛膜羊膜炎，从而施以个体化的措施，保障孕妇身心健康，最大限度地改善母婴结局。但依然需注意的是，本试验依然存在纳入样本量较少等局限，存在一定的概率影响试验结果的精准性。因此，临床之后依然需持续的完善试验设计，扩大样本量，进行更深入的分析，从而更准确地证实血清CRP、PCT、NEU、NLR四者联合检测诊断PPROM合并绒毛膜羊膜炎的有效性。
  综上所述，PPROM合并绒毛膜羊膜炎孕妇机体内CRP、PCT、NEU、NLR呈异常高表达，四者联合可于早期诊断出疾病，具有较高的诊断效能。
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（收稿日期：2023-03-28）　（本文编辑：马娇）

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