伏诺拉生联合四联疗法幽门螺杆菌阳性合并慢性萎缩性胃炎效果及对胃肠激素的影响
胡永敏①　蒋义贵①　张生君①　陈腾千①　江迈红①　尤丽财①
  【摘要】　目的：探究伏诺拉生联合四联疗法幽门螺杆菌（Hp）阳性合并慢性萎缩性胃炎（CAG）效果。方法：选取2020年9月—2022年9月在福建医科大学附属三明第一医院诊治的Hp阳性合并CAG 患者80例，应用随机数字表法将其分为对照组（四联疗法）及观察组（伏诺拉生联合四联疗法），各40例，对比两组有效率、炎症因子[白细胞介素-4（IL-4）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）]、病损面积、胃蛋白酶原（PGⅠ、PGⅡ）、胃肠激素[内皮素（ET）、表皮生长因子（EGF）、降钙素基因相关肽（CGRP）]、胃黏膜环氧化酶-2（COX-2）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、不良反应发生率。结果：对照组和观察组有效率相较差异无统计学意义（P>0.05）。前，两组炎症因子差异均无统计学意义（P>0.05）；后，两组IL-4、TNF-α、hs-CRP均降低，对照组均高于观察组，差异均有统计学意义（P<0.05）。前，两组病损面积、PGⅠ、PGⅡ差异均无统计学意义（P>0.05）；后，两组病损面积均减小、PGⅠ均升高、PGⅡ均无变化，观察组病损面积、PGⅠ改善均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。前，两组胃肠激素水平差异均无统计学意义（P>0.05）；后，两组ET、EGF均降低、CGRP均升高，观察组改善均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。前，两组COX-2、SOD、MDA差异均无统计学意义（P>0.05）；后，两组COX-2、MDA均降低、SOD均升高，观察组均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：reactive阳性是什么
采用伏诺拉生联合四联疗法Hp阳性合并CAG，效果显著，可降低炎症因子，缩小病损面积，下调COX-2、MDA，升高SOD，改善胃肠功能。
  【关键词】　伏诺拉生　四联疗法　幽门螺杆菌阳性　萎缩性胃炎　胃肠道微生物
  Effectiveness of Vonoprazan Combined with Quadruple Therapy in the Treatment of Helicobacter Pylori-positive Combined with Chronic Atrophic Gastritis and Its Effect on Gastrointestinal Hormones/ HU Yongmin, JIANG Yigui, ZHANG Shengjun, CHEN Tengqian, JIANG Maihong, YOU Licai. //Medical Innovation of China, 2023, 20(30): 010-015
  [Abstract]　Objective: To investigate the effect of Vonoprazan combined with quadruple therapy in the treatment of Helicobacter pylori (Hp)-positive combined with chronic atrophic gastritis (CAG). Method: A total of 80 patients with Hp-positive combined with CAG diagnosed and treated in the First Affiliated Sanming Hospital of Fujian Medical University from September 2020 to September 2022 were selected, and they were divided into the control group (quadruple therapy) and the observation group (Vonoprazan combined with quadruple therapy) by applying the method of randomized number table, with 40 cases in each group. The two groups were compared with each other in terms of treatment effective rate, inflammatory factors [interleukin-4 (IL-4), tumor necrosis factor-α (TNF-α), hypersensitiv
e C reactive protein (hs-CRP)], lesion area, pepsinogen (PGⅠ, PGⅡ), gastrointestinal hormones [endothelin (ET), epidermal growth factor (EGF), calcitonin gene-related peptide (CGRP)], gastric mucosal cyclooxygenase-2 (COX-2), superoxide dismutase (SOD), malondialdehyde (MDA) and the incidence of adverse reactions. Result: The difference in treatment efficiency between the control group and the observation group was not significant (P>0.05). Before treatment, the differences of inflammatory factors between the two groups were not significant (P>0.05); after treatment, IL-4, TNF-α, hs-CRP were reduced in both groups, and those of the control group were higher than those of the observation group, with statistically significant differences (P<0.05). Before
①福建医科大学附属三明第一医院　福建　三明　365000
通信作者：尤丽财
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  作为消化内科常见疾病—慢性萎缩性胃炎（CAG），具有较高的发病率，患者表现出腹胀、腹痛、泛酸、嗳气等，影响正常饮食、生活。随着大众饮食习惯的改变，有数据显示，该病呈递增式发展[1]。临床研究指出，幽门螺杆菌（Hp）是CAG 致病高危因素，Hp对Hp阳性CAG患者而言意义显著[2]。2015年胃炎全球共识指出，清除Hp 可降低胃癌发生概率，特别是胃黏膜在非萎缩期，有效清除Hp可获
得最大收益[3]。当前，临床主要采用四联疗法Hp，包括胃黏膜保护剂、胃酸抑制剂、动力增强剂，可改善患者临床症状。但有研究显示，四联疗法Hp阳性CAG周期较长，导致患者依从性较低[4]。在清除Hp方案中，选择适当的抑酸方案尤为重要，通过抑制胃酸分泌，提升pH值，有效增强抗菌药物稳定性、活性，彻底清除Hp。伏诺拉生是一种质子泵抑制剂，可有效抑制胃酸，且起效迅速、药效持久。本文旨在探究伏诺拉生联合四联疗法Hp阳性合并CAG效果，旨在为临床提供最佳方案，见下文。
1　资料与方法
1.1　一般资料
  在福建医科大学附属三明第一医院医学伦理委员会审核通过后，将2020年9月—2022年9月在本院诊治的Hp阳性合并CAG患者80例，纳入标准：（1）符合文献[5]《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》的诊断。（2）胃镜确诊为慢性萎缩性胃炎。（3）无药物禁忌。（4）无恶性病变。排除标准：（1）入组前接受其他药物。（2）肝肾功能不全。（3）消化性溃疡。（4）既往胃部手术。应用随机数字表法将其分为对照组及观察组，各40例。患者签署知情同意书。
1.2　方法
1.2.1　对照组　接受四联疗法，包括：患者口服艾司奥美拉唑镁肠溶片（生产厂家：阿斯利康制药有限公司，批准文号：国药准字H20046380，规格：40 mg）口服，每次40 mg，2次/d。口服克拉霉素片（生产厂家：广东东阳光药业有限公司，批准文号：国药准字H20183466，规格：250 mg）口服，每次500 mg，2次/d。枸橼酸铋钾胶囊（生产厂家：四川华新制药有限公司，批准文号：国药准字H19983200，规格：0.3 g）口服，每次0.6 g，2次/d。口服阿莫西林胶囊（生产厂家：浙江金华康恩贝生物制药有限公司，批准文号：国药准字H33021381，规格：0.25 g）口服，每次1 g，2次/d。14 d。
1.2.2　观察组　接受伏诺拉生联合四联疗法，四联疗法与上述一致，富马酸伏诺拉生片（生产厂家：天津武田药品有限公司，批准文号：国药准字J20200011，规格：按C17H16FN3O2S计20 mg），每次20 mg，1次/d。14 d。
1.3　观察指标及评价标准
1.3.1　有效率　评价标准：入组后，患者
treatment, the differences in lesion area, PGⅠ and PGⅡ between the two groups were not significant (P>0.05); after
treatment, the lesion area of the two groups decreased, PGⅠ increased, PGⅡ remained unchanged in both groups,
and the improvement of the lesion area and PGⅠ in the observation group were better than those in the control
group, the differences were statistically significant (P<0.05). Before treatment, the differences in gastrointestinal
hormone levels between the two groups were not significant (P>0.05); after treatment, ET and EGF decreased and
CGRP increased in both groups, and the improvement in the observation group were better than those in the control
group, with statistical significance (P<0.05). Before treatment, the differences of COX-2, SOD and MDA between
the two groups were not significant (P>0.05); after treatment, COX-2, MDA decreased and SOD increased in the
two groups, and those of the observation group were better than those of the control group, the differences were
statistically significant (P<0.05). Conclusion: Vonoprazan combined with quadruple therapy in the treatment
of Hp-positive combined with CAG has a significant effect, reducing inflammatory factors, reducing lesion area, downregulating COX-2 and MDA, increasing SOD, and improving gastrointestinal function.
  [Key words]　Vonoprazan　Quadruple therapy　Helicobacter pylori-positive　Atrophic gastritis　Gastrointestinal microorganisms
  First-author's address: The First Affiliated Sanming Hospital of Fujian Medical University, Sanming
365000, China
  doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.30.003
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临床症状消失，胃镜诊断黏膜炎症消失，使用14C 呼气试验患者Hp，如为阴性提示Hp清除，Hp转阴提示显效；入组后，临床症状得以改善，胃镜诊断炎症反应减轻，Hp转阴提示有效；未达到以上标准提示无效[6]。有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。
1.3.2　炎症因子指标　在前、14 d后采集两组静脉血，使用酶联免疫吸附法（ELISA）检测两组白细胞介素-4（IL-4）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）。
1.3.3　病损面积、胃蛋白酶原（PGⅠ、PGⅡ）　于前、14 d后通过胃镜测量两组病损面积；采集两组静脉血3 mL，使用乳胶增强免疫比浊法测定PGⅠ、PGⅡ。
1.3.4　胃肠激素　在前、14 d后采集两组静脉血，使用免疫放射荧光法测定内皮素（ET）、表皮生长因子（EGF）、降钙素基因相关肽（CGRP）。
1.3.5　超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、环氧化酶-2（COX-2）　在前、14 d后采集两组静脉血，使用ELISA测定两组SOD、MDA。COX-2：在前、后采集患者同一部位胃黏膜，采用两步法进行免疫组化染，以细胞浆内出现明显棕颗粒为阳性：（1）根据细胞染强度分为4 级，-（0分）、+（1分 )、++（2分）、+++（3 分）；（2）参照细胞阳性占据视野细胞百分比分为5个等级，分别为0、1、2、3、 4分；二者相加记综合分。
1.4　统计学处理
  运用SPSS 26.0软件处理数据，以率（%）表示
计数资料，采用χ2检验；以（x-±s）表示计量资料，两组间差异采用独立样本t检验，同组前后差异采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。2　结果
2.1　两组一般资料比较
  对照组男22例，女18例；年龄36~71岁，平均（49.46±1.57）岁；病程1~6年，平均（3.16±0.79）年；观察组男20例，女20例；年龄37~73岁，平均（50.13±0.63）岁；病程2~7年，平均（3.25±0.82）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2　两组有效率比较
  对照组和观察组有效率相较差异无统计学意义（χ2=1.920，P=0.166），见表1。
表1　两组有效率比较
组别显效（例）有效（例）无效（例）有效率（%）观察组（n=40）2514197.50
对照组（n=40）2313490.00 2.3　两组炎症因子指标比较
  前，两组炎症因子差异均无统计学意义（P>0.05）；后，两组IL-4、TNF-α、hs-CRP 均降低，对照组均高于观察组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.4　两组病损面积、胃蛋白酶原比较
  前，两组病损面积、PGⅠ、PGⅡ差异均无统计学意义（P>0.05）；后，两组病损面积均减小、PGⅠ均升高、PGⅡ均无变化，观察组病损面积、PGⅠ改善均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
表2　两组炎症因子指标比较（x-±s）
组别
IL-4（pg/mL）TNF-α（pg/mL）hs-CRP（mg/L）
前后前后前后
观察组（n=40）14.20±2.16    6.21±1.01*34.59±3.6716.59±1.91*  1.40±0.600.21±0.09*对照组（n=40）14.22±2.1810.96±1.68*34.66±3.5924.01±2.15*  1.42±0.620.66±0.18* t值0.04115.3260.08616.3180.14714.142 P值0.967  0.0000.931  0.0000.884  0.000
  *与本组前比较，P<0.05。
表3　两组病损面积、胃蛋白酶原比较（x-±s）
组别
病损面积（cm2）PGⅠ（μg/L）PGⅡ（μg/L）
前后前后前后
观察组（n=40）  5.16±0.500.95±0.10*54.19±8.1993.99±10.67*15.20±1.9215.04±1.90对照组（n=40）  5.19±0.51  2.34±0.59*54.28±8.2685.46±10.01*15.22±1.9415.05±1.91 t值0.06214.6910.049  3.6870.0460.023 P值0.951  0.0000.9610.0000.9630.981
  *与本组前比较，P<0.05。
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2.5　两组胃肠激素水平比较
  前，两组胃肠激素水平差异均无统计学意义（P>0.05）；后，两组ET、EGF均降低、CGRP
均升高，观察组改善均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。2.6　两组COX-2、SOD、MDA水平比较
  前，两组COX-2、SOD、MDA差异均无统计学意义（P>0.05）；后，两组COX-2、MDA 均降低、SOD均升高，观察组均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。
表4　两组胃肠激素水平比较（x-±s）
组别
ET（ng/L）EGF（ng/mL）CGRP（ng/L）
前后前后前后
观察组（n=40）53.16±4.1335.97±3.03*  4.48±0.70  2.77±0.47*27.49±2.6739.78±3.15*对照组（n=40）53.29±4.1940.19±3.40*  4.49±0.75  3.55±0.58*27.55±2.7131.58±3.04* t值0.140  5.8600.062  6.6080.09911.847 P值0.8890.0000.9510.0000.921  0.000
  *与本组前比较，P<0.05。
表5　两组COX-2、SOD、MDA水平比较（x-±s）
组别
COX-2（分）SOD（U/mL）MDA（μmol/L）
前后前后前后
观察组（n=40）  3.75±0.45  1.85±0.70*81.24±4.12107.98±6.37*  5.30±0.79  4.51±0.60*对照组（n=40）  3.76±0.51  2.37±0.86*81.31±4.19  95.49±6.04*  5.31±0.81  5.16±0.67* t值0.093  2.96610.8388.9990.056  4.571 P值0.9260.000  0.0000.0000.9560.000
  *与本组前比较，P<0.05。
3　讨论
  Hp阳性合并CAG是临床常见消化系统疾病，该病是胃黏膜出现退行性病变所致。有研究指出，Hp阳性伴CAG与饮食结构变化关系密切[7]。临床Hp阳性合并CAG以清除Hp、抑制胃酸分泌为主。当前，临床中采用质子泵抑制剂该病，通过抑制胃酸分泌，选择性作用在胃黏膜细胞中，中和pH值，保护胃黏膜[8]。四联疗法也是临床常用Hp方式，但是因为Hp耐药性增加，不能够通过固定方案治愈。通常需要联合质子泵抑制剂、抗生素、铋剂。有研究显示，Hp可逃避多种免疫防御机制，且与抗生素耐药性、用药依从性低有关[9]。伏诺拉生是一种新型竞争性酸阻滞剂，其药理机制为通过钾离子竞争
方式抑制胃酸分泌，对于质子泵抑制剂而言，该药抑制胃酸效果较好，且服药时间不受限制[10]。同时，伏诺拉生通过CYP3A4/5代谢，不受CYP2C19基因形态影响，抑酸效果稳定，且与不和其他药物产生药酶竞争。本文结果显示，对照组和观察组有效率相较差异不显著；对照组病损面积大于观察组；提示伏诺拉生联合四联疗法Hp阳性合并CAG效果显著，可缩小病损面积，根除Hp。
  Hp阳性合并CAG是一种由炎症因子主导发生、进展的疾病，临床研究显示，多种炎症因子参与胃炎的发生、进展[11]。其中IL-4是由Th2细胞分泌的细胞因子，低水平的IL-4有利于刺激机体免疫细胞消杀Hp。TNF-α具有激活机体炎症反应能力，其表达量升高会促使胃黏膜加速损伤，致使胃黏膜出现损伤性出血。且TNF-α可发挥调节免疫作用，促使细胞消亡。TNF-α在健康机体中表达量极低，如表达量升高提示机体出现炎症反应。hs-CRP被临床作为评价机体感染程度敏感性指标，如机体受到Hp感染，其表达量会迅速升高[12]。本文结果显示观察组IL-4、TNF-α、hs-CRP均低于对照组；提示伏诺拉生联合四联疗法Hp阳性合并CAG 可降低炎症因子，改善临床症状，促进患者康复。  PG包括PGⅠ、PGⅡ两个亚型，PGⅠ是通过胃底、腺体主细胞、黏液细胞分泌而来；PGⅡ通过胃底腺细胞、幽门腺分泌而来；临床研究指出，CAG 患者中PGⅠ表达量较低，但PGⅡ则与PGⅠ比较相对稳定[13]。同时，Hp阳性会促使胃黏膜加速萎缩，导致PGⅠ分泌量降低。PG活性降低会加重胃黏膜营养吸收障碍，加速腺体萎缩。本文结果显示，观察组PGⅠ高于对照组；提示伏诺拉生联合四联疗法Hp阳性合并CAG可修复受损胃黏膜，并促使胃黏膜再生。
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  ET、CGRP均是具有拮抗作用的活性肽，ET具有收缩血管效果，CGRP则是扩血管物质[14]。两种物质均存在于感觉神经内。在机体出现内源性、外源性损伤后，感觉神经释放CGRP，增加胃黏膜血流量，进而保护胃黏膜。EGF具有诱导DNA、RNA 合成，使得细胞分裂、增生，增加胃黏膜血流[15]。如其表达量升高提示胃黏膜过度增生。临床研究显示，CAG患者机体中EGF水平升高，水平甚至接近胃癌患者水平，因此临床将其作为评价CAG病情严重程度的指标[16]。本文结果显示，观察组ET、EGF、CGRP均优于对照组；提示伏诺拉生联合四联疗法Hp阳性合并CAG可改善胃肠激素水平，促进患者康复。
  临床研究显示，Hp阳性合并CAG患者COX-2表达异常，且表达量与炎症因子成正比[17]。COX-2通过刺激黏膜细胞增殖，促使细胞凋亡。且有研究证实，COX-2参与胃炎、胃肠道肿瘤的发生和进展[18]。SOD存在于微生物中，是抗氧化酶组成部分，也是一种抗氧化金属酶，具有维持氧化和抗氧化平衡能力[19]。MDA是一种膜脂过氧化产物，表达量异常提示机体氧化损伤严重，被临床作为评价膜系统损伤敏感性指标。
  临床大量研究显示，胃黏膜病变与COX-2调控的细胞增殖蛋白、癌基因蛋白上调关系密切[20-21]。SOD、MDA为氧化应激指标，研究显示，CAG患者机体均存在氧化应激反应。本文结果显示，观察组C
OX-2、MDA均对于对照组、SOD高于对照组；提示伏诺拉生联合四联疗法Hp阳性合并CAG可下调COX-2、MDA，升高SOD，改善胃肠道功能。  综上所述，采用伏诺拉生联合四联疗法Hp阳性合并CAG，效果显著，可降低炎症因子，缩小病损面积，下调COX-2、MDA，升高SOD，改善胃肠功能。
参考文献
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