综㊀㊀述
中性粒细胞胞外诱捕网与肺疾病研究进展
徐苏晴㊀常明㊀卢红艳
ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００９－６６６３.２０２０.０１.０３１
基金项目：江苏省妇幼健康重点人才项目(ＮｏＦＲＣ２０１７３５)ꎻ镇江市
重点研发计划(社会发展)项目(ＮｏＳＨ２０１８０５０)
作者单位:２１２０００㊀江苏镇江ꎬ江苏大学附属医院儿科通信作者：卢红艳ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｌｈｙ５１５４＠１６３.ｃｏｍ
㊀㊀中性粒细胞在机体对抗病原的先天免疫中起着关键作用ꎮ在感染早期ꎬ中性粒细胞在蛋白水解酶㊁
抗菌蛋白和活性氧(ＲｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅꎬＲＯＳ)帮助下迁移到感染部位ꎬ吞噬并杀死细菌ꎮＢｒｉｎｋ￣ｍａｎｎ[１]于２００４年发现ꎬ中性粒细胞在细胞外产生一种由组蛋白㊁ＤＮＡ和蛋白酶(ＥｌａｓｔｉｎａｓｅꎬＮＥ)组成的网状结构ꎬ即中性粒细胞胞外诱捕网(Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ
ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓꎬＮＥＴｓ)ꎮ中性粒细胞形成ＮＥＴｓ的过程被称为ＮＥＴｏｓｉｓꎬ这是一种有别于细胞坏死和
凋亡的特殊细胞死亡程序ꎮ在ＮＥＴｏｓｉｓ过程中ꎬ核膜㊁细胞核和颗粒膜裂解并融合ꎬ细胞膜保持完整ꎮ尽管ＮＥＴｓ在病原体防御中起重要作用ꎬ但其产生过量或降解不足也会导致宿主损伤ꎮＮＥＴｓ在免疫系统㊁心血管系统及呼吸系统等疾病中已有较多研究ꎮ本文将综述中性粒细胞胞外诱捕网在细菌或病毒感染因素㊁自身免疫因素㊁全身性疾病及肺部肿瘤导致肺疾病中的作用ꎮ
ＮＥＴｓ的概述
一㊁ＮＥＴｓ的结构特征
ＮＥＴｓ是以ＤＮＡ为骨架ꎬ其间镶嵌多种蛋白成
分的ＤＮＡ￣蛋白质复合物ꎬ蛋白成分主要是组蛋白ꎬ其次是粒状酶和多肽ꎬ包括中性粒细胞弹性蛋白酶(ＮＥ)㊁髓过氧化物酶(ＭｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅꎬＭＰＯ)㊁瓜氨酸组蛋白３(ＣｉｔｒｕｌｌｉｎｅｈｉｓｔｏｎｅꎬＣｉｔｈ３)㊁组织蛋白酶Ｇ㊁白细胞蛋白酶３㊁乳铁蛋白㊁明胶酶㊁溶菌酶Ｃ㊁钙保护素㊁中性粒细胞防御素和组织杀菌素ꎮ在电镜下ꎬＮＥＴｓ的基本骨架是直径约１７ｎｍ的染质ꎬ周围包绕直径约５０ｎｍ的颗粒蛋白等颗粒状物质ꎬ
ＮＥＴｓ可为破碎或棉样结构ꎬ也可为线状㊁网状㊁膜状或点状结构ꎮＮＥＴｓ中ＤＮＡ网状结构和附着蛋白的完整性为其捕获病原体功能提供保障[２]ꎮ
二㊁ＮＥＴｓ的生成
生物体或病原体产生的各种生物分子均可诱导中性粒细胞活化ꎬ中性粒细胞活化产生的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶２(Ｎｏｘ２)ꎬ释放大量ＲＯＳꎬ通过与Ｔｏｌｌ样受体４(Ｔｏｌｌ￣ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ４ꎬ
ＴＬＲ４)结合ꎬ导致中性粒细胞核膜分裂[３]ꎮ此外ꎬ细胞内ＮＥ和ＭＰＯ通过中性粒细胞核膜分裂向细胞核迁移ꎬ部分降解特定的组蛋白ꎬ促进染质解凝ꎮ肽赖氨酸脱氨酶４(Ｐｅｐｔｉｄｙｌａｒｇｉｎｉｎｅｄｅｉｍｉｎａｓｅ４ꎬＰＡＤ４)诱导的组蛋白瓜氨酸化将进一步促进染质解凝ꎮ染质解凝后ꎬ疏松的染质与颗粒状的细胞质和各种蛋白质混合ꎬ然后全部进入细胞外空间ꎬ形成网状结构[４]ꎮ
三㊁ＮＥＴｓ的免疫逃逸
免疫逃逸是病原体通过其结构与非结构物质ꎬ拮抗㊁阻断和抑制机体免疫应答从而加重病原体对人体危害的方式ꎮＮＥＴｓ对多种病原体均有不同程度的抗感染作用ꎬ而这些病原体也通过不同方式逃避ＮＥＴｓ捕获ꎮ病原体可释放ＩＬ￣１０抑制剂阻断ＴＬＲ诱导的ＲＯＳ生成或利用核酸酶来攻击ＮＥＴｓ的
ＤＮＡ骨架ꎬ从而阻断ＮＥＴｓ的生成ꎬ进行免疫逃避[５]ꎮ病原体还可通过表面蛋白分子ꎬ负性调节中性粒细胞活性ꎬ从而抑制ＮＥＴｓ的生成[６]ꎮ
ＮＥＴｓ与肺疾病
多种因素均可导致肺部疾病ꎬ例如细菌或病毒感染因素㊁自身免疫因素㊁全身性疾病及肺部肿瘤等ꎮ这些因素导致的肺疾病与ＮＥＴｓ有着密切关系ꎮ
一㊁ＮＥＴｓ与肺炎链球菌感染
肺炎链球菌是导致社区获得性肺炎最常见的病原体ꎮ肺炎链球菌为革兰阳性细菌ꎬ其主要致病成
分为荚膜㊁脂磷壁酸和链球菌溶素ꎮ中性粒细胞在接触肺炎球菌时可释放ＮＥＴｓꎬ损伤肺组织[７]ꎬＮｅｌ[８]等研究表明ꎬ肺炎链球菌介导的ＮＥＴｓ形成依赖
于链球菌溶素ꎬ该机制独立于Ｔｏｌｌ样受体４(ＴＬＲ４)或ＲＯＳꎮ而相反的结论表明ꎬ肺炎链球菌刺激后ＮＥＴｓ的释放与链球菌溶素无关ꎬ而与自噬有关[９]ꎮ因此ꎬ肺炎链球菌诱导ＮＥＴｓ的直接机制尚不清楚ꎮＮＥＴｓ可使肺炎链球菌固定ꎬ并限制其在宿主中传播ꎮ肺炎链球菌可利用脱氧核糖核酸酶(ｄｅｏｘｙｒｉｂｏ￣ｎｕｃｌｅａｓｅꎬＤＮａｓｅ)降解ＮＥＴｓꎬ从而进行免疫逃逸ꎮ研究者利用质谱分析证实ＴａｔＤ是一种潜在的细胞外ＤＮＡ酶ꎬ可降解ＮＥＴｓ的网状结构ꎮＴａｔＤ的ＤＮａｓｅ活
性有助于肺炎链球菌从ＮＥＴｓ的网状结构中逃逸ꎮ在脓毒症小鼠模型中ꎬ与野生型肺炎链球菌感染相比ꎬ敲除ＴａｔＤ的链球菌感染后ꎬ小鼠表现为链球菌感染减少ꎬ肺组织损害减轻ꎬ存活率提高ꎮＴａｔＤ抑制剂或可避免肺炎链球菌发生ＮＥＴｓ相关的病原逃逸ꎬ从而成为肺炎球菌肺炎的潜在靶点[１０]ꎮ在临床病例研究中ꎬ有研究者发现社区获得性肺炎可导致ＮＥＴｓ水平升高ꎬ且血清中ＮＥＴｓ升高的患者临床不稳定性增加㊁住院时间延长ꎮ由此预测ＮＥＴｓ是一种新的预后指标ꎬ也是社区获得性肺炎辅助的可能靶点[１１]ꎮ
二㊁ＮＥＴｓ与呼吸道合胞病毒感染
呼吸道合胞病毒(ＲＳＶ)是婴幼儿常见呼吸道感染病毒ꎮ中性粒细胞及其产物存在于ＲＳＶ感染患儿的呼吸道ꎬ将增加其症状严重程度[１２]ꎮＲＳＶ是一种单链ＲＮＡ病毒ꎬ其基因组可编码多达１１种蛋白质ꎮ其中融合蛋白(Ｆ)存在于病毒粒子表面ꎬ在病毒进入时介导病毒包膜与靶细胞膜融合[１３]ꎮ有证据表明ꎬＮＥＴｓ能够捕获ＲＳＶꎬ从而阻止病毒颗粒与靶细胞结合ꎬ防止感染ꎮＮＥＴｓ的形成可能是限制ＲＳＶ病毒扩散的重要机制[１４]ꎮ但与此同时ꎬＦ蛋白以ＥＲＫ和Ｐ３８ｍａｐｋ磷酸化依赖的方式诱导ＮＥＴｓ生成ꎬ其网状结构被中性粒细胞弹性酶和髓过氧化物酶修饰ꎬ这些颗粒蛋白可以损伤组织ꎬ加重症状ꎬ损害肺功能[１５]ꎮ以上结果表明ꎬＲＳＶ中Ｆ蛋白诱导ＮＥＴｓ形成在ＲＳＶ感染中起 双刃剑 作用ꎮ由黏液㊁中性粒细胞的细胞碎片和脱落的支气管上皮细胞组成的致密栓子造成小气道阻塞是ＲＳＶ下呼吸道疾病(ＲＳＶｌｏｗｅｒｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｔｒａｃｔｄｉｓｅａｓｅꎬＲＳＶ￣ＬＲＴＤ)
患者的主要病理特征[１５]ꎮ在患有严重ＲＳＶ￣ＬＲＴＤ婴幼儿的支气管肺泡灌洗液(ＢＡＬＦ)中ꎬ研究者发现了ＮＥＴｓ的网状结构[１６]ꎮＣｏｒｔｊｅｎｓ[１７]等则进一步证实ꎬ在严重ＲＳＶ￣ＬＲＴＤ患者中ꎬＮＥＴｓ的形成促进中性粒细胞耗竭ꎬ导致气道中粘蛋白含量增高ꎬ气道阻塞症状加重ꎮ对于严重ＲＳＶ￣ＬＲＴＤ气道阻塞患者ꎬ针对ＮＥＴｓ的靶向药物是一种新的措施ꎮ三㊁ＮＥＴｓ与哮喘
支气管哮喘(哮喘)(ｂｒｏｎｃｈｉａｌａｓｔｈｍａ)为呼吸系统中常见疾病ꎬ嗜酸性粒细胞㊁Ｔ细胞㊁肥大细胞㊁中性粒细胞和树突状细胞及多种细胞组分均参与哮喘病程ꎮ重症哮喘可诱导肺损伤发生ꎮ在哮喘过程中ꎬ中性粒细胞为调节细胞ꎬ可以在气道中浸润ꎬ释放细胞因子和炎症介质ꎬ调节其他细胞的功能ꎬ从而在哮喘中发挥重要作用[１８]ꎮ在仙台病毒(ＳＥＶ)诱导Ｃ５７ＢＬ/６Ｊ小鼠哮喘模型中ꎬ研究者证实哮喘患者气道中性粒细胞可形成ＮＥＴｓ[１９]ꎮ在嗜中性哮喘患者(痰中中性粒细胞比例超过嗜酸性粒细胞比例)血浆中ꎬＩＬ￣８㊁中性粒细胞计数和ＮＥＴｓ均升高[２０]ꎮ经鼻病毒(ＲＶ)感染后ꎬ过敏小鼠气道内大量中性粒细胞募集和过量ＮＥＴｓ沉积与大量双链ＤＮＡ(ｄｓＤＮＡ)释放相关ꎬ可促进２型免疫反应ꎬ进而加重哮喘症状ꎮ经ｄｓＤＮＡ处理的过敏小鼠ＢＡＬＦ中细胞总数㊁嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的数量和百分比均高于对照组ꎬ而小鼠在使用ＤＮａｓｅ处理后ꎬ血清ＩｇＥ浓度㊁ＢＡＬＦ中黏蛋白５ＡＣ(ＭＵＣ５ＡＣ)和气道炎症细胞浸润的浓度均降低ꎬ且呼吸道粘液产生减少ꎬ气道高反应得到缓解[２１]ꎬ提示ｄｓＤＮＡ作为ＮＥＴｓ的组成成分在哮喘过程中发挥重要作用ꎬ有研究者认为ꎬＮＥ
Ｔｓ可介导炎症小体激活与单核细胞中ＩＬ￣１分泌ꎬ引起气道上皮细胞损伤ꎬ加哮喘症状[２２]ꎮＰｈａｍ[２３]等则通过临床试验证实ꎬＮＥＴｓ会造成气道上皮损害从而加重哮喘症状ꎮ以上研究说明ꎬＮＥＴｓ在哮喘发生发展中扮演重要角ꎮ在哮喘过程中ꎬ糖皮质激素发挥重要作用ꎮ有研究者认为ꎬ糖皮质激素在体外和体内都能降低哮喘肺组织中ＮＥＴｓ形成ꎬ并提出利用重组人ＤＮＡ酶来消除ＮＥＴｓ或将成为哮喘的一个新的潜在靶点[２４]ꎮ
四㊁ＮＥＴｓ与脓毒症性肺损伤
脓毒症可造成多种器官损伤ꎬ如急性肺损伤(ＡｃｕｔｅｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙꎬＡＬＩ)ꎬ损伤严重的急性肺损伤
(ＡＬＩ)可进展为急性呼吸窘迫综合征(ＡＲＤＳ)ꎬ其临床特征为肺血管通透性增高ꎬ肺间质及肺泡水肿ꎬ从而导致顽固性低氧血症ꎮ研究表明ꎬＮＥＴｓ的产生对于ＡＬＩ的进展起重要作用ꎮ在疾病初期ꎬＮＥＴｓ的形成可捕获病原体ꎬ但随着ＮＥＴｓ的过度形成可造成肺组织损伤ꎬ加重疾病症状ꎮ研究发现ꎬ在小鼠脓毒症性肺损伤模型中ꎬ气管内接种聚肌胞苷酸(ｐｏｌｙＩ:Ｃ)小鼠的ＢＡＬＦ中ꎬ中性粒细胞浸润明显增加ꎬ同时炎性细胞因子ＩＬ￣１β㊁ＩＬ￣６和ＴＮＦ￣α在肺部也显著升高ꎬ在其肺组织中ＭＰＯ和Ｃｉｔｈ３表达明显升高ꎬ表明ＮＥＴｓ形成增多ꎮｐｏｌｙＩ:Ｃ诱导ＮＥＴｓ和ＡＬＩ的形成ꎬ与ｐ３８ＭＡＰＫ的激活和ｃｌａｕｄｉｎ￣５的表达降低有关[２５]ꎮ研究者在脂多糖(ＬＰＳ)致死性脓
毒症小鼠模型中发现ꎬＬＰＳ诱导的ＰＡＤ的激活以及随后Ｃｉｔｈ３介导ＮＥＴｓ的形成增加了内皮细胞的通透性和肺功能障碍ꎬ而通过减少ＰＡＤ的激活ꎬ可阻断ＬＰＳ诱导的肺血管渗漏ꎬ减轻急性肺损伤ꎬ提高存活率[２６]ꎮ通过经盲肠结扎穿刺(ＣＬＰ)诱导脓毒症ꎬ发现细胞外冷诱导ＲＮＡ结合蛋白(ＣＩＲＰ)通过上调ＰＡＤ４的表达诱导肺部ＮＥＴｓ形成ꎬ从而加重脓毒症性肺损伤[２７]ꎮ这些研究提示ＮＥＴｓ在脓毒症性肺损伤中发挥重要作用ꎮ在脓毒性肺损伤小鼠模型中ꎬ肝素可与ＮＥＴｓ中带正电荷的组蛋白相结合ꎬ降低ＮＥＴｓ的活性ꎬ减弱ＮＥＴｓ介导的促凝效应ꎬ降低ＮＥＴｓ对肺组织的损伤ꎬ这一观点或可为脓毒症性肺损伤提供新思路[２８]ꎮ
五㊁ＮＥＴｓ与肺癌
肺癌(Ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ)是起源于支气管上皮的恶性肿瘤ꎬ其发病率居恶性肿瘤之首ꎬ肺癌的早期诊断率低ꎬ预后差ꎬ因此肺癌的早期诊断对改善肺癌的预后具有重要作用ꎮ研究证实ꎬ肺癌细胞培养上清液中的细胞外ＲＮＡ(ｅｘＲＮＡｓ)可间接诱导网ꎬ并参与肺癌的发生[２９]ꎮＡｌｂｒｅｎｇｕｅｓ[３０]等人在肺癌休眠期小鼠模型中ꎬ利用烟草烟雾或经鼻腔注入脂多糖(ＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅꎬＬＰＳ)引起的持续性肺炎症的同时ꎬ体内大量生成ＮＥＴｓꎮ中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶９是ＮＥＴｓ相关的蛋白酶ꎬ它们都是序列裂解的层粘连蛋白ꎮ蛋白水解重组层粘连蛋白通过激活整合素ａ３ｂ１信号通路诱导休眠癌细胞增殖ꎮ开发针对ＮＥＴｓ重构层粘连蛋白的抗体可阻止休眠细胞觉醒ꎬ这种防止休眠细胞觉醒的疗法或可延长癌症患者的生存时间ꎮ在非炎性条件的肺癌模型中ꎬ研究者
发现游离巯基是血浆维持氧化还原平衡的关键物质ꎬ而白蛋白是其主要储存库ꎬ游离巯基可用来清除循环中性粒细胞中的活性氧(ＲＯＳ)ꎬ当这种白蛋白巯基库在癌症状态下耗尽时ꎬ白蛋白氧化导致游离巯基丢失ꎬ从而血浆氧化还原失衡ꎬ这一过程可使中性粒细胞内活性氧(ＲＯＳ)的积累诱导
ＮＥＴｓ产生ꎬ由此形成的ＮＥＴｓ主要存在于肺内ꎬ它们有助于循环肿瘤细胞的定植ꎬ从而导致肺转移[３１]ꎮ抗ＮＥＴｓ疗法和将ＮＥＴｓ作为潜在的预测标志物或可提供一种有效的临床策略来对抗肺癌转移ꎮ
展望
自ＮＥＴｓ发现以来ꎬ研究者在各类疾病中发现并研究ＮＥＴｓ产生机制ꎮ现已证实ꎬ产生过多或降解不足的ＮＥＴｓ会对机体产生损伤ꎬ进而加重疾病症状ꎮＮＥＴｓ抑制剂则成为疾病新的靶点ꎬ在慢性阻塞性肺疾病(ＣＯＰＤ)中ꎬ重组ＤＮａｓｅ已成功应用于疾病痰液的液化ꎬ此外蛋白酶抑制剂也被应用于该疾病[３２]ꎮ但ＮＥＴｓ在各种肺疾病中产生的具体机制尚不明确ꎬ这也为今后的研究提供新的方向ꎮ
参考文献
[１]㊀ＢＲＩＮＫＭＡＮＮＶꎬＲＥＩＣＨＡＲＤＵꎬＧＯＯＳＭＡＮＮＣꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｔｒｏｐｈ
ｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｋｉｌｌｂａｃｔｅｒｉａ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００４ꎬ３０３(５６６３):１５３２－１５３５.
[２]㊀ＨＡＬＶＥＲＳＯＮＴＷꎬＷＩＬＴＯＮＭꎬＰＯＯＮＫＫꎬｅｔａｌ.ＤＮＡｉｓａｎａｎ￣ｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇꎬ２０１５ꎬ１１(１):ｅ１００４５９３.
[３]㊀ＷＵＪꎬＣＨＥＮＺＪ.Ｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｅｎｓｉｎｇａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｏｆｃｙｔｏｓｏｌｉｃｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｓ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４ꎬ３２:４６１－４８８. [４]㊀ＰＡＰＡＹＡＮＮＯＰＯＵＬＯＳＶꎬＭＥＴＺＬＥＲＫＤꎬＨＡＫＫＩＭＡꎬｅｔａｌ.
Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｌａｓｔａｓｅａｎｄｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１０ꎬ１９１(３):６７７
－６９１.
[５]㊀ＳＥＣＵＮＤＩＮＯＩꎬＬＩＺＣＡＮＯＡꎬＲＯＵＰ?ＫＭꎬｅｔａｌ.Ｈｏｓｔａｎｄｐａｔｈｏ
￣ｇｅｎｈｙａｌｕｒｏｎａｎｓｉｇｎａｌｔｈｒｏｕｇｈｈｕｍａｎｓｉｇｌｅｃ￣９ｔｏｓｕｐｐｒｅｓｓｎｅｕｔｒｏ￣ｐｈｉｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＭｏｌＭｅｄ(Ｂｅｒｌ)ꎬ２０１６ꎬ９４(２):２１９－２３３. [６]㊀ＺＨＡＮＧＸＨꎬＺＨＡＯＳＮꎬＳＵＮＬＰꎬｅｔａｌ.Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｖｉｒｕｌｅｎｃｅｏｆｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓｉｓａｔｔｒｉｂｕｔｅｄｔｏｔｈｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｅｓｃａｐｅｆｒｏｍｎｅｕｔｒｏ￣ｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｂｙｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆＤＮａｓｅ[Ｊ].ＡｍＪＴｒａｎｓｌＲｅｓꎬ２０１７ꎬ９(１):５０－６２.
[７]㊀ＢＹＳＴＲＺＹＣＫＡＷꎬＳＩＥＣＺＫＯＷＳＫＡＳꎬＭＡＮＤＡ￣ＨＡＮＤＺＬＩＫＡꎬｅｔａｌ.ＩｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆＤｉｆｆｅｒｅｎｔＢａｃｔｅｒｉａＳｔｒａｉｎｓＩｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍＳｅｐｔｉｃＣｈｉｌ￣
ｄｒｅｎｏｎＲｅｌｅａｓｅａｎｄＤｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＴｒａｐｓｂｙＮｅｕｔｒｏ￣ｐｈｉｌｓｆｒｏｍＨｅａｌｔｈｙＡｄｕｌｔｓ[Ｊ].ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１８ꎬ１１０８:１－１２.
[８]㊀ＮＥＬＪＧꎬＴＨＥＲＯＮＡＪꎬＤＵＲＡＮＤＴＣꎬｅｔａｌ.Ｐｎｅｕｍｏｌｙｓｉｎａｃｔｉ￣ｖａｔｅｓｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＩｍｍｕ￣ｎｏｌꎬ２０１６ꎬ１８４(３):３５８－３６７.
[９]㊀ＵＬＬＡＨＩꎬＲＩＴＣＨＩＥＮＤꎬＥＶＡＮＳＴＪ.Ｔｈｅｉｎｔｅｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅ￣ｔｗｅｅｎｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓꎬａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌ￣ｌｕｌａｒｔｒａｐｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｆｅｃｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓｂｙＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃ￣ｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ[Ｊ].ＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ２３(５):４１３－４２３. [１０]ＪＨＥＬＵＭＨꎬＳＯＲＩＨꎬＳＥＨＧＡＬＤ.Ａｎｏｖｅｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅ￣ａｓ￣ｓｏｃｉａｔｅｄｅｎｄｏｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅｈｅｌｐｓＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｅ￣ｖａｄｅｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓａｎｄｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｆｕｌｌｖｉｒｕｌｅｎｃｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):７９８５.
[１１]ＥＢＲＡＨＩＭＩＦꎬＧＩＡＧＬＩＳＳꎬＨＡＨＮＳꎬｅｔａｌ.Ｍａｒｋｅｒｓｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｅｄｉｃｔａｄｖｅｒｓｅｏｕｔｃｏｍｅｉｎｃｏｍｍｕｎｉｔｙ￣ａｃｑｕｉｒｅｄｐｎｅｕｍｏｎｉａ:ｓｅｃｏｎｄａｒｙａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ].
ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪꎬ２０１８ꎬ５１(４):１７０１３８９.
[１２]ＤＥＮＧＹꎬＨＥＲＢＥＲＴＪＡꎬＳＭＩＴＨＣＭꎬｅｔａｌ.Ａｎｉｎｖｉｔｒｏｔｒａｎｓｅ
ｐｉ￣ｔｈｅｌｉａｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｓｓａｙｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｒｏｌｅｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓｉｎＲｅｓｐｉｒ￣ａｔｏｒｙＳｙｎｃｙｔｉａｌＶｉｒｕｓ(ＲＳＶ)ｉｎｄｕｃｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):６７７７.
[１３]ＳＵＮＺꎬＰＡＮＹꎬＪＩＡＮＧＳꎬｅｔａｌ.ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｃｙｔｉａｌｖｉｒｕｓｅｎｔｒｙｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＦｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].Ｖｉｒｕｓｅｓꎬ２０１３ꎬ５(１):２１１－２２５.
[１４]ＣＯＲＴＪＥＮＳＢꎬＤＥＢＯＥＲＯＪꎬＤＥＪＯＮＧＲꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａ￣ｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｃａｕｓｅａｉｒｗａｙｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｃｙｔｉａｌｖｉｒｕｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＰａｔｈｏｌꎬ２０１６ꎬ２３８(３):４０１－４１１.
reactive阳性是什么[１５]ＰＩＣＫＬＥＳＲＪꎬＤＥＶＩＮＣＥＮＺＯＪＰ.Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｃｙｔｉａｌｖｉｒｕｓ(ＲＳＶ)ａｎｄｉｔｓｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙｆｏｒｃａｕｓｉｎｇｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ[Ｊ].ＪＰａｔｈｏｌꎬ２０１５ꎬ２３５(２):２６６－２７６.
[１６]ＦＵＮＣＨＡＬＧＡꎬＪＡＥＧＥＲＮꎬＣＺＥＰＩＥＬＥＷＳＫＩＲＳꎬｅｔａｌ.Ｒｅｓｐｉｒａ￣ｔｏｒｙｓｙｎｃｙｔｉａｌｖｉｒｕｓｆｕｓｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｐｒｏｍｏｔｅｓＴＬＲ￣
４￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｎｅｕ￣ｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｙｈｕｍａｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１５ꎬ１０(４):ｅ０１２４０８２.
[１７]ＣＯＲＴＪＥＮＳＢꎬＤＥＪＯＮＧＲꎬＢＯＮＳＩＮＧＪＧꎬｅｔａｌ.ＬｏｃａｌｄｏｒｎａｓｅａｌｆａｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｄｕｃｅｓＮＥＴｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｉｒｗａｙｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｓｅ￣ｖｅｒｅＲＳＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｔｈｏｒａｘꎬ２０１８ꎬ７３(６):５７８－５８０. [１８]ＨＯＳＯＫＩＫꎬＹＩＮＧＳꎬＣＯＲＲＩＧＡＮＣꎬｅｔａｌ.ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆａＰａｎｅｌｏｆ４８ＣｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎＢＡＬＦｌｕｉｄｓＳｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙＩｄｅｎｔｉｆｉｅｓＩＬ￣８ＬｅｖｅｌｓａｓｔｈｅＯｎｌｙＣｙｔｏｋｉｎｅｔｈａｔＤｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｓＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＡｓｔｈｍａｆｒｏｍＵｎ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄＡｓｔｈｍａꎬａｎｄＣｏｒｒｅｌａｔｅｓＩｎｖｅｒｓｅｌｙｗｉｔｈＦＥＶ１[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１５ꎬ１０(５):ｅ０１２６０３５.
[１９]ＡＫＫＡꎬＳＰＲＩＮＧＥＲＬＥꎬＰＨＡＭＣＴ.ＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＴｒａｐｓＥｎｈａｎｃｅＥａｒｌｙＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＲｅｓｐｏｎｓｅｉｎＳｅｎｄａｉＶｉｒｕｓ￣Ｉｎ￣ｄｕｃｅｄＡｓｔｈｍａＰｈｅｎｏｔｙｐｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１６ꎬ７:３２５.[２０]ＣＨＥＮＧＯＺꎬＰＡＬＡＮＩＹＡＲＮ.ＮＥＴｂａｌａｎｃｉｎｇ:ａｐ
ｒｏｂｌｅｍｉｎｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｏｒｙｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１３ꎬ４:１. [２１]ＴＯＵＳＳＡＩＮＴＭꎬＪＡＣＫＳＯＮＤＪꎬＳＷＩＥＢＯＤＡＤꎬｅｔａｌ.ＨｏｓｔＤＮＡｒｅｌｅａｓｅｄｂｙＮＥＴｏｓｉｓｐｒｏｍｏｔｅｓｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄｔｙｐｅ￣２ａｌｌｅｒｇｉｃａｓｔｈｍａｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２３(６):６８１－６９１. [２２]ＬＡＣＨＯＷＩＣＺ￣ＳＣＲＯＧＧＩＮＳＭＥꎬＤＵＮＩＣＡＮＥＭꎬＣＨＡＲＢＩＴＡＲꎬｅｔａｌ.ＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＤＮＡꎬＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＴｒａｐｓꎬａｎｄＩｎ￣ｆｌａｍｍａｓｏｍｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎＳｅｖｅｒｅＡｓｔｈｍａ[Ｊ].ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄꎬ２０１９ꎬ１９９(９):１０７６－１０８５.
[２３]ＰＨＡＭＤＬꎬＢＡＮＧＹꎬＫＩＭＳＨꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＤＮＡｔｒａｐｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｓｅｖｅｒｅａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＡｌｌｅｒｇｙꎬ２０１７ꎬ４７(１):５７－７０.
[２４]ＬＩＵＴꎬＷＡＮＧＦＰꎬＷＡＮＧＧꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌＥｘｔｒａｃｅｌｌｕ￣ｌａｒＴｒａｐｓｉｎＡｓｔｈｍａａｎｄＣｈｒｏｎｉｃＯｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｈｉｎＭｅｄＪ(Ｅｎｇｌ)ꎬ２０１７ꎬ１３０(６):７３０－７３
６.
[２５]ＧＡＮＴꎬＹＡＮＧＹꎬＨＵＦꎬｅｔａｌ.ＴＬＲ３ＲｅｇｕｌａｔｅｄＰｏｌｙⅠ:Ｃ￣Ｉｎ￣ｄｕｃｅｄＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＴｒａｐｓａｎｄＡｃｕｔｅＬｕｎｇＩｎｊｕｒｙＰａｒｔｌｙＴｈｒｏｕｇｈｐ３８ＭＡＰＫｉｎａｓｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１８ꎬ９:３１７４. [２６]ＬＩＡＮＧＹＪꎬＰＡＮＢＨꎬＡＬＡＭＨＢꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐｅｐｔｉｄｙ￣ｌａｒｇｉｎｉｎｅｄｅｉｍｉｎａｓｅａｌｌｅｖｉａｔｅｓＬＰＳ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｓｕｒｖｉｖａｌｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｌｅｔｈａｌｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ[Ｊ].
ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８ꎬ８３３:４３２－４４０.
[２７]ＯＤＥＹꎬＡＺＩＺＭꎬＪＩＮＨꎬｅｔａｌ.Ｃｏｌｄ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅＲＮＡ￣ｂｉｎｄｉｎｇＰｒｏ￣ｔｅｉｎＩｎｄｕｃｅｓＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＴｒａｐｓｉｎｔｈｅＬｕｎｇｓｄｕｒｉｎｇＳｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１９ꎬ９(１):６２５２.
[２８]ＪＩＡＮＧＪꎬＭＵＳꎬＺＨＡＮＧＦꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｈｅｐａｒｉｎｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｏｆｓｅｒｕｍａｎｄｌｕｎｇｔｉｓｓｕｅｉｎｓｅｐｔｉｃｍｉｃｅ[Ｊ].ＺｈｏｎｇｈｕａＷｅ
ｉＺｈｏｎｇＢｉｎｇＪｉＪｉｕＹｉＸｕｅꎬ２０１７ꎬ２９(４):３３７－３４１.
[２９]ＬＩＹꎬＹＡＮＧＹꎬＧＡＮＴꎬｅｔａｌ.ＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＲＮＡｓｆｒｏｍｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｃｔｉｖａｔｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｉｎｄｕｃｅｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＯｎｃｏｌꎬ２０１９ꎬ５５(１):６９－８０.
[３０]ＡＬＢＲＥＮＧＵＥＳＪꎬＳＨＩＥＬＤＳＭＡꎬＮＧＤꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌ￣ｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏｄｕｃｅｄｄｕｒｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｗａｋｅｎｄｏｒｍａｎｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１８ꎬ３６１(６４０９):ｅａａｏ４２２７. [３１]ＩＮＯＵＥＭꎬＮＡＫＡＳＨＩＭＡＲꎬＥＮＯＭＯＴＯＭꎬｅｔａｌ.Ｐｌａｓｍａｒｅｄｏｘｉｍｂａｌａｎｃｅｃａｕｓｅｄｂｙａｌｂｕｍｉｎｏｘｉｄａｔｉｏｎｐｒｏｍｏｔｅｓｌｕｎｇ￣ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔＮＥＴｏｓｉｓａｎｄｐｕｌｍｏｎａｒｙｃａｎｃｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９(１):５１１６.
[３２]ＺＯＵＹꎬＣＨＥＮＸꎬＸＩＡＯＪꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏ￣ｍｏｔｅｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｍｕｃｕｓｈｙｐｅｒｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１８ꎬ９(１７):１３２７６－１３２８６.
[收稿日期:２０１９－０７－０４]

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